【“悉”望守护者】郑树森院士：“杭州标准”让更多中国肝癌患者获得新生机会，MMF给移植患者带来更佳免疫抑制治疗

器官移植是治疗终末期器官衰竭的首选有效治疗方法，然而器官移植术后排斥反应往往是导致移植失败的重要因素。为了减少器官移植后排斥反应的发生，合理、科学应用免疫抑制剂尤为重要。吗替麦考酚酯（MMF）为抗细胞增殖类免疫抑制剂，是器官移植经典三联方案中的基石药物。自1997年罗氏制药中国旗下原研MMF在我国获批肾移植适应症，2005年获批肝移植适应症，我国肝/肾移植的生存率进一步提升，至今25个年头过去，MMF可谓造福了我国无数器官移植患者。

为此，《中国医学论坛报》特别邀请树兰（杭州）医院郑树森院士进行访谈，讲述与MMF一路走来的感受和体会，分享器官移植治疗经验，展望器官移植的未来发展。

从无到有

杭州标准让更多肝癌患者获得新生机会

Q1：作为中国器官移植以及多器官联合移植的开拓者、学术带头人，能否请您以肝移植为例，谈谈我国器官移植从不规范到规范、到达到国际水平的发展历程？

郑树森院士：我国器官移植特别是肝脏移植起步相对较晚，世界首例肝移植手术开展于1963年，中国肝移植则于20世纪70年代起步，上海交通大学医学院附属瑞金医院林言箴教授团队施行了我国临床首例同种异体肝移植，也自此掀起了我国肝移植的第一次浪潮，此后一段时间内先后开展了50余例肝移植术。但由于多种原因，到上世纪80年代时，中国肝移植事业进入了低潮停滞期。上世纪90年代初，浙江大学附属第一医院和中山大学附属第一医院的团队掀起了中国肝移植的第二次高潮，此后中国肝移植手术量不断增加，手术质量也越来越高，进入世界领先行列。

中国是一个肝癌大国，平均100例肝癌患者中，45例来自中国，肝癌的高发生风险与中国乙肝病毒携带人群高达8600万有关。作为常见病、多发病，肝癌的治疗手段之一——肝移植的需求也相对较高。1996年，Mazzaferro教授提出了“米兰标准”，即肿瘤直径为5cm以下者可以进行肝移植。但按照此标准，我国绝大多数肝癌患者达不到准入要求而失去移植机会。结合我国国情，2008年我提出了“杭州标准”，即无静脉癌栓、肿瘤累计直径≤8cm或肿瘤计直径>8cm且术前甲胎蛋白（AFP）水平≤400ng/ml、分化程度为中/高的患者即可接受移植手术。“杭州标准”的提出扩大了可以接受肝移植的人群范围，给中国肝癌患者提供了接受移植的机会。事实证明，符合杭州标准的患者接受肝移植后，5年存活率可达到75%，与“米兰标准”无差异。

随着循证证据的积累，国际主流观点也认为能否进行肝移植手术的决定因素不是肝脏肿瘤的大小，而是肿瘤的生物学特性，“米兰标准”的提出者Mazzaferro教授也将可进行移植手术的肝脏肿瘤直径由5cm扩大至7cm，同时考虑AFP等辅助检查结果，评估肿瘤的生物学特性。韩国学者在考虑肿瘤生物学特性的前提下，对具有门静脉癌栓的患者进行肝移植手术，患者3~5年生存率可达50%。

以上国外学者的观点或数据提示，“杭州标准”的提出是具有前瞻性的，让许多既往认为不可治疗的中晚期肝癌患者通过肝移植手术获益。即使是非常晚期的肝癌患者，经过转化治疗肿瘤达到或略超过杭州标准后，接受肝移植也能取得很好的效果，此后继之以西罗莫司、MMF或他克莫司免疫治疗，减少复发风险。

经过几代人的努力，目前中国肝移植手术量已位居全球第二，仅次于美国，肝移植手术量去年已达5000余例，手术质量也非常好。

从有到精

含MMF方案助力肝移植患者获得更佳免疫抑制效果

Q2：免疫抑制剂的研究和开发对于实体器官移植的发展起到了怎样的推动作用？

郑树森院士：在免疫抑制剂匮乏的年代，器官移植患者的长期生存率很低，医生的武器只有激素和硫唑嘌呤。上世纪80年代初，环孢素的问世明显提高了肝移植患者的长期生存率。到90年代，他克莫司和原研MMF（骁悉^®）的问世让肝移植患者的长期生存率再上层楼，从这些变化可以看出，好的、强有力的免疫抑制剂是器官移植快速发展的重要助力。

目前器官移植后的主要免疫抑制方案是以MMF为主，辅之以低剂量的他克莫司、环孢素或西罗莫司（针对肝癌患者），取得了非常好的疗效。

Q3：免疫抑制剂的长期管理始终是器官移植的热点话题，能否请您分享相关经验？

郑树森院士：器官移植患者进行长期随访管理非常重要，如果免疫制剂剂量太大或剂量不足，都会导致一些不良反应或排斥反应的发生。因此大型移植中心除了需要重视器官移植时机的评估、器官移植过程中的技术创新外，还要注重术后管理，三者紧密结合，才能使患者获得长期生存。因此我们提倡对于器官移植患者，“全人全程管理”，器官移植医生像家庭医生一样对患者展开长期、全程管理，这需要建立有经验移植团队，对患者进行长期管理。

Q4：罗氏制药中国旗下原研MMF在我国实体器官移植领域已应用了25个年头，能否请您结合临床经验，谈谈在应用该药过程中的感受和体会？

郑树森院士：原研MMF在临床上已应用了很多年头，效果好、不良反应少、价格合理，患者依从性好、容易接受。目前MMF已经成为肝移植领域的主要免疫抑制剂，联合低剂量他克莫司获得了很好的疗效。对于因肝癌接受肝移植的患者，此方案也有助于降低肝移植后肝癌复发率，是一种非常成功的药物组合。

打通捐献瓶颈

让更多患者获取移植机会

Q5：请您展望中国器官移植的未来发展。

郑树森院士：没有捐献就没有移植，中国器官移植关键是是否有足够的捐献者。脑死亡、心死亡、心脑死亡诊断标准的变迁极大地推动了中国器官移植的发展，但目前中国器官捐献的比例约百万分之3.7，与国外相比仍有待提高。通过加大宣传等手段，如能将捐献比例再提高，可以更好地解决器官短缺问题。另一个解决器官短缺问题的方法是活体器官移植，近年来我们也进行了一些创新尝试，如“劈离式肝移植”，将1个供肝劈分为2个或多个功能单位，供给2例或多例受者移植，可有效缓解肝源短缺，扩大供肝的利用。此外，加强器官获取以后的保护工作也很重要。希望通过我们大家的努力，进一步提升器官的捐献比例，让更多患者有机会接受移植手术。