随着肾移植技术的进步，人们对提高肾移植存活率的要求越来越迫切。排斥反应是影响肾移植术后人或肾存活率的主要原因。因此，合理、科学应用免疫抑制剂抗术后排斥反应显得格外重要。吗替麦考酚酯（MMF）为抗细胞增殖类免疫抑制剂，是器官移植经典三联方案中的基石药物。自1997年罗氏制药中国旗下原研MMF（商品名：骁悉®）在我国获批肾移植适应症，肾移植物一年存活率提高到95%及以上，至今25个年头过去，MMF可谓造福了我国无数肾移植患者。
在2022年6月11日第6个中国器官捐献日来临之际，《中国医学论坛报》特别邀请西安交通大学第一附属医院薛武军教授接受专访，讲述与MMF一路走来的感受和体会，分享肾移植治疗经验，展望肾移植的未来发展。
- 薛武军 西安交通大学第一附属医院
- 一级主任医师，二级教授，博士生导师
- 国家重点学科带头人，器官移植学科带头人
- 西安交通大学器官移植研究所所长
- 第一附属医院肾脏病医院院长
- 中华医学会器官移植学分会候任主任委员
- 中国人体器官捐献与移植委员会委员
- 中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会名誉主任委员
- 中国医师协会器官移植医师分会副会长
- 中国生物医学工程学会透析移植分会副主任委员
- 中国研究型医院学会移植医学分会副主任委员
- 陕西省器官移植质量控制中心主任
- 国家“百千万人才”第一层次
- 陕西省“三秦学者”、“三五人才”
- 西安交通大学”领军学者”
- 国家有突出贡献中青年专家
免疫抑制剂的应用推动器官移植飞速发展1:
Q1：请您简要谈谈中国肾移植的发展历程和现状。
薛武军教授：中国肾移植始于1960年，吴阶平教授等在北京进行了2例尸体肾移植，但患者存活时间很短。1972年，梅骅教授等在广州进行了国内首例成功的活体肾移植，患者存活一年余。经过数十年的发展，中国肾移植取得了较大的成就，也在稳步进步。截至2021年12月31日，我国具有器官移植资质的医院共有180余家，其中具有肾脏移植资质的医院约有143家。总体而言，具器官移植资质的医院分布不平衡，主要集中在东南沿海，如广东、北京、山东、上海、湖南、浙江、福建、湖北等省市，西部地区具器官移植资质的医院总体偏少，水平也有待提高，未来需要平衡医疗资源。此外，中国肾移植器官的供需差距仍较大，未来需持续推进器官捐献工作。:
Q2：免疫抑制剂的研究和开发对于器官移植起到了怎样的推动作用？目前临床上肾移植术后的常用抗排斥药物包括哪些？如何合理、科学应用免疫抑制剂？
薛武军教授：免疫抑制剂的应用是器官移植成败的关键，如果没有有效的免疫抑制剂，器官移植基本不可能成功。排斥反应是影响移植肾长期存活的重要因素，免疫抑制剂的出现成就了器官移植，并促进其飞速发展，显著改善了移植患者的结局。:
目前常用的免疫抑制剂包括免疫诱导剂和免疫维持剂。免疫诱导剂主要包括多克隆抗体（ATG）、单克隆抗体及其他正研发的药物；免疫维持剂主要包括钙调神经磷酸酶抑制剂（CNIs）类（如环孢素和他克莫司）、抗细胞增殖类（如MMF、硫唑嘌呤）、激素及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如西罗莫司）等。
不同免疫抑制剂作用的机制不同，例如ATG、抗CD20单抗、阿伦珠单抗通过清除淋巴细胞发挥作用，CNIs类、抗细胞增殖类、激素和mTOR抑制剂有抑制T细胞增殖的作用，CNIs类和MMF的活性成分霉酚酸（MPA）有抑制B细胞增殖的作用。
排斥反应的机制是非常复杂多样的，临床上常通过联合应用不同机制的免疫抑制剂以达到更好的免疫抑制效果，同时避免大剂量药物引起的不良反应。
目前常用的免疫诱导方案以ATG为主，2/3以上的肾移植患者均接受ATG诱导治疗。维持治疗方面，国内外主要采用以CNIs类+抗增殖类药物（如MPA类药物），辅之以激素的三联免疫治疗方案，其中他克莫司+MPA±激素仍然是绝大多数移植患者首选的方案，在肾移植中占所有治疗方案的70%以上。
为了科学应用免疫抑制剂，我们应该注意以下问题：①术前进行全面免疫风险评估，对于术前群体反应性抗体（PRA）水平较高的患者，需要早期干预，积极采取相应的措施降低PRA水平。②个体化管理，控制免疫抑制剂的目标暴露水平，平衡排斥反应和感染的发生风险，以达到最优疗效。
MMF疗效与安全性兼具，安心之选
Q3：罗氏制药中国旗下原研吗替麦考酚酯（MMF）在我国肾移植领域已应用了25个年头，能否请您结合临床经验，谈谈在应用该药过程中的感受和体会？
薛武军教授：罗氏是近几十年来国内器官移植领域的先行企业，其研制的MMF对于器官移植的发展起到了很大的促进作用。临床上，MMF常用于预防肝肾等实体器官移植术后的排斥反应，或治疗III-V型狼疮性肾炎。其主要活性成分是霉酚酸，对淋巴细胞有高度选择性抑制作用，可抑制白细胞进入炎症和移植物排斥反应的部分。
MMF具有稳定的药代动力学谱，保证了临床疗效和较低的不良反应风险。临床应用经验提示MMF高效、安全且耐受性良好，主要的不良反应是胃肠道症状，个别患者会出现白细胞减少和机会性感染，还可能引发淋巴瘤。但不要因为畏惧免疫抑制剂的不良反应而放弃治疗，在有经验的医师指导下合理应用仍是非常安全的。此外，MMF与其他药物间具有明确的相互作用关系，有利于联合用药。
基于中国研究、中国技术，建立中国标准
Q4：请您简要谈谈中国肾移植的发展历程和现状。您主导开展了中国首个以霉酚酸（MPA）类药物MMF为基础免疫抑制剂方案的中国肾移植受者供体特异性抗体（DSA）的发生率及影响因素的前瞻性、多中心临床研究（TIAIFOD研究），请您简单介绍一下这项研究，该研究对中国肾移植领域的发展具有怎样的意义？
薛武军教授：既往MMF的血药浓度标准参照的是欧美标准，并无中国标准。在MMF漫长的25年临床应用中，药物浓度的监测阈值和不同浓度范围对临床的指导作用均不明确。因此，这项由中国10个研究中心共同参与的TIAIFOD研究应运而生。本项研究的目的是获取建立中国MPA-药时曲线下面积（AUC）的评估体系、检测技术和计算标准。在罗氏公司的支持下，自2018年开始筹备工作，于2020年9月召开了项目启动会，正式开展研究工作。:
研究预计纳入300例肾移植术后初始免疫治疗方案为MMF+他克莫司+糖皮质激素的患者，目前已入组230余例，研究将观察MPA的暴露水平、DSA阳性的发生率以及抗体介导排斥反应（AMR）发生率，并探索和建立中国移植人群中检测MPA-AUC的简化公式。通过获取中国移植人群的真实数据，评估MMF治疗的最佳血药浓度窗，从而为临床提供最适合中国患者的诊疗方案，达到提高疗效的目的。5:
Q5：今年正值罗氏原研MMF上市25周年，现在也正是第6个中国器官捐献日来临之际；在这样的特殊时刻，您对中国肾移植的未来发展、MMF的临床应用有怎样的期待和寄语？
薛武军教授：罗氏在过去几十年间为中国的器官捐献工作作出了突出贡献，恰MMF上市25周年及第6个中国器官捐献日来临之际，祝愿罗氏有美好的未来。在MMF应用25年的历程中，罗氏协助出版了中国肾移植手册、建立并捐献了“肾脏移植科学登记系统CSRKT”，这为中国指南的编写起到了非常重要的启动和数据支撑作用。罗氏既往与中国器官移植事业共同发展，希望未来也能够携手同行，共同推进中国器官移植事业的发展，在全球多中心研究的基础上，拿出中国数据、中国标准、中国技术，最终形成中国体系。
