中华医学会老年医学分会肾病学组梳理、总结、回顾2020年重要学科进展。
执笔人：首都医科大学附属北京友谊医院 马清，陈姝君，李圣楠，张德强，王珊
马清教授
首都医科大学附属北京友谊医院 老年医学科 副主任
主任医师 教授 博士生导师
中华医学会老年医学分会委员；
中华医学会老年医学分会肾病学组组长；
北京医学会老年医学分会常委
首都医科大学老年医学系副主任
中国中国医师协会老年医学科医师分会委员
北京医师协会老年医学专科医师分会副会长
北京健康管理协会老年健康管理分会副主任委员
一
肾脏功能和疾病的术语规范
全球范围内肾脏疾病的负担正在增加，但用于描述肾脏功能和疾病的术语缺乏统一性。规范一致的术语不仅可以使肾脏病专科医生与其他临床医生之间进行更有效的沟通，还可以帮助了解疾病程度，解决疾病负担，并利于科学研究，促进更全面的公共卫生政策的制定。2019年6月，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO,Kidney Disease: Improving Global Outcomes)召开共识会议，目的在于标准化及规范英语中用于描述肾脏功能和疾病的术语，与会者达成的共识：1. 在提及肾脏疾病和功能时，使用 ‘kidney’而不是‘renal’或者‘nephro’；2. 使用‘kidney failure’并恰当描述症状、体征的有无及治疗，而不是使用‘end-stage’ kidney disease；3. 使用KDIGO关于急性肾脏疾病（AKD）和急性肾损伤（AKI）的定义和分类；4. 使用KDIGO对慢性肾脏病（CKD）的定义和分类；5.使用特定的肾脏量化指标，例如蛋白尿或肾小球滤过率下降，而不是“肾功能异常或降低”来描述肾脏结构和功能的改变。（Nomenclature for kidney function and disease-executive summary and glossary from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) consensus conference. Eur Heart J. 2020 Dec 21; 41(48): 4592-4598）
二
急性肾损伤（AKI）
1.肾替代疗法（KRT）的时机在临床实践中，KRT的开始时机并无统一标准，医生会考虑患者的临床综合状况，而在没有并发症的情况下，KRT开始的最佳时间仍有争议。今年START-AKI研究结果在NEJM上发表，这是一项针对危重症AKI病人进行的多国、随机、对照试验，目的是比较两种KRT策略（加速启动与标准启动）对预后的影响。研究中患者随机分为两组，一组接受加速KRT（在患者达到标准后12小时内开始治疗），另一组接受标准治疗（除非出现常规适应症或AKI持续时间>72小时，否则不鼓励进行KRT治疗）。主要结果是90天内的死亡。共对2927例患者进行了分析，加速策略组1465例，标准策略组1462例。其中加速策略组1418例（96.8%）接受了KRT，标准策略组903例（61.8%）接受了KRT。90天时，加速策略组有643例（43.9%）死亡，标准策略组有639例（43.7%）死亡（相对危险度，1.00；95%可信区间[CI]，0.93~1.09；P=0.92）。在90天存活的患者中，加速策略组814例患者中有85例（10.4%）继续依赖KRT，标准策略组815例患者中有49例（6.0%）继续依赖KRT（相对危险度1.74；95%CI 1.24~2.43）。加速策略组1503例患者中有346例（23.0%）发生不良事件，标准策略组1489例患者中有245例（16.5%）发生不良事件（P<0.001）。START-AKI研究表明，在危重症AKI患者中，加速KRT策略相比标准方案，并未降低患者90天内死亡的风险，并且不良事件明显增多。所以对急性肾损伤的危重患者在没有明显并发症的情况下不建议立即开始KRT治疗。（STARRT-AKI Investigators; Canadian Critical Care Trials Group; Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group; et al. Timing of Initiation of Renal-Replacement Therapy in Acute Kidney Injury. [J]. N Engl J Med. 2020 Jul 16;383(3):240-251.
2.COVID-19与AKI
2021年1月发表在JASN的一篇文章，对美国67家医院重症监护病房收治的3099例COVID-19危重患者进行多中心队列研究，其中637例（20.6%）在入院14天内发生AKI并进行肾脏替代治疗（AKI-RRT），其中350例（54.9%）在入院28天内死亡。AKI-RRT患者的危险因素包括CKD、男性、非白人、高血压、糖尿病、较高的体重指数、D-二聚体增高（>2.5mg/L）和严重的低氧血症。AKI-RRT患者28天死亡率的预测因素是年龄较大、严重少尿、入住ICU病床较少的医院或COVID-19区域密度较大的医院。在中位随访17天（范围1-123天）结束时，637例AKI-RRT患者中有403例（63.3%）死亡，216例（33.9%）出院，18例（2.8%）仍住院。出院的216例患者中，73例（33.8%）出院时仍依赖透析，39例（18.1%）在ICU入院后60天仍依赖透析治疗。研究结果表明发生AKI-RRT在COVID-19危重患者中很常见，其住院死亡率大于60%。而存活的患者中，三分之一出院时仍然依赖透析治疗，六分之一的患者在ICU入院60天后仍然依赖透析。（AKI Treated with Renal Replacement Therapy in Critically Ill Patients with COVID-19.[J].J Am Soc Nephrol, 2021 Jan;32(1):161-176.）急性透析质量倡议(Acute Dialysis Quality Initiative,ADQI)工作组在Nature Review Nephrology撰文综述COVID-19相关AKI的治疗。其中关于肾替代（RRT）部分的主要推荐治疗方案：（1） 推荐遵循KDIGO AKI指南，进行超声引导下血管通路置入，以及确定RRT的剂量（1A）；（2） RRT开始的时间、血管通路的选择、以及紧急透析的模式，应该基于病人的需求、当地医疗设备和人员配备的情况（未分级）；（3） 由于COVID-19会诱发高凝状态，如果进行CRRT，建议CVVHD或CVVHDF来减少滤过分数，降低管路凝血的风险（2C）；（4） 推荐COVID-19合并AKI患者在体外循环治疗时采取抗凝措施（1C）；（5） 由于初始抗凝策略可能无效，建议密切观察管路情况，确保最长的管路使用时间，推荐每个中心为抗凝建立一个逐步增加剂量或替代的方案。在使用体外血液净化技术，包括血浆置换、血液灌流、内毒素吸附等治疗COVID-19方面，理论上有一定的治疗价值，如血液灌流可以清除炎症介质、DAMPs、PAMPs和SARS-COV-2病毒颗粒，血浆置换可以清除炎症介质和高凝相关蛋白，使用AN69膜或PMMA膜的CRRT可以吸附目标分子等。但目前尚未建立共识，实际应用价值需要进一步研究。（COVID-19-associated acute kidney injury: consensus report of the 25th Acute Disease Quality Initiative (ADQI) Workgroup.[J].Nat Rev Nephrol. 2020; 16(12): 747–764.）
3.连续肾脏替代（CRRT）的抗凝选择
2012年KDIGO AKI指南推荐局部使用枸橼酸，作为重症患者CRRT治疗的抗凝首选。但该推荐的研究证据有限，对患者预后的影响不明确。2020年10月，发表在《JAMA》的一项研究，观察了局部枸橼酸抗凝和全身肝素抗凝对透析滤器寿命和死亡率的影响。RICH试验是一项大规模、多中心、随机对照研究，纳入了596例危重症AKI患者，中位接受CRRT治疗时间9天。研究结果显示，相比肝素抗凝组，枸橼酸抗凝组显著延长滤器使用中位时间（44.9小时 vs 33.3小时，P<0.001），减少出血风险（5.1% vs 16.9%, P<0.001），但未显著降低90天死亡率（51.2% vs 53.6%，P=0.38）。而令人意外的是相比肝素抗凝组，枸橼酸抗凝组新发感染相对风险增加71%（68.0% vs 55.4%，P=0.002），而且枸橼酸抗凝组从CRRT开始到出现新发感染的中位时间也明显缩短（4天vs 6天，P=0.001）。其中革兰阳性菌和多重耐药菌感染风险的增加有统计学差异，而革兰阴性菌和真菌感染风险也有增加的趋势。因此，与肝素抗凝相比，枸橼酸抗凝能显著延长滤器寿命、减少出血风险，但可能增加患者新发感染的风险，这一非常规的发现尚需进行多方面深入的研究。（Effect of Regional Citrate Anticoagulation vs Systemic Heparin Anticoagulation During Continuous Kidney Replacement Therapy on Dialysis Filter Life Span and Mortality Among Critically Ill Patients With Acute Kidney Injury: A Randomized Clinical Trial. [J]. JAMA. 2020 Oct 27; 324(16):1629-1639.）
4.危重症AKI的容量管理
在危重病人AKI出现少尿时，容量超负荷的管理是一个极具挑战的问题。KRT是治疗容量超负荷的主要手段之一。各种临床实践指南支持KRT治疗期间，使用超滤脱水。Murugan R等于2020年11月在Nature Review Nephrology上发表文章，综述了KRT中关于超滤的主要进展。观察性研究的新证据表明，与中等净超滤率相比，CRRT治疗期间净超滤的缓慢和快速率，均与死亡率增加相关。此外，快速超净率与心律失常的风险增加有关。对接受间歇性血液透析治疗的肾衰竭患者的实验研究表明，快速的净超滤率也与心脏、大脑、肾脏和肠道的缺血性损伤有关。因此，应根据患者体重，以ml/kg/h为单位，对患者血流动力学和体液平衡进行密切监测，限定净超滤率。较低的超滤速度可能容量控制不理想，较高的超滤速度可能导致低血压和脏器低灌注，这些均可能导致患者的死亡风险增高。通过3项原始研究提出净超滤率在1.01-1.75 ml/kg/h，可能与较低的死亡风险相关。降低透析液温度和调整钠浓度可以防止血流动力学不稳定，并有助于间歇血液透析治疗的脱水，但对CRRT的危重病人，这种策略对器官损伤的影响尚未得到很好的研究。中等净超滤率是否与降低危重患者血流动力学不稳定、器官损伤和改善预后的风险相关，也需要进行随机试验进一步证实。（Ultrafiltration in critically ill patients treated with kidney replacement therapy. [J]. Nat Rev Nephrol. 2020 Nov 11. doi:10.1038/s41581-020-00358-3.
5.AKI和心肾综合征（CRS）
住院的心血管疾病患者中AKI和心肾综合征（CRS）的患病率越来越高，且与短期和长期不良预后相关，所以在心力衰竭时对肾功能指标进行动态评估以及CRS的综合治疗尤为重要。2020年ESC心力衰竭协会发布了心衰过程中肾功能评估立场声明，心力衰竭和移植专业领导委员会危重症心脏病学工作组在JACC发表了关于AKI和难治性CRS治疗建议的文章。肾功能恶化（WRF）和/或AKI是评估心衰中肾功能动态变化时经常使用的术语，但两个术语在不同文献中所采用的定义方法不尽相同。声明中将WRF及AKI的定义进行说明。WRF的定义基于GFR、Cystatin C及血肌酐三个指标。AKI基于尿量及血肌酐，沿用RIFLE、AKIN及KDIGO标准。WRF的原因需从三方面考虑：（1）肾脏的血流灌注：血压下降，肾小球灌注压下降，静脉回流瘀滞等；（2）肾脏病变进展：肾小管损伤，对利尿剂反应下降；（3）药物及医源性相关因素：RASS阻断剂及过度脱水有升高肌酐的不良反应，肾毒性药物的影响等。其中最影响预后的WRF是肌酐升高伴有充血加重，肾脏淤血，对利尿剂反应下降。(Evaluation of kidney function throughout the heart failure trajectory – a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology [J]. European journal of heart failure, 2020, 22(4): 584-603. DOI:10.1002/ejhf.1697.)
三
慢性肾脏病（CKD管理的指南更新和共识建议
1. 慢性肾脏病中的糖尿病管理临床实践指南2020年10月Kidney International发布了KDIGO关于CKD的糖尿病管理临床实践指南，内容包括以下几方面：（1） 综合护理：建议在糖尿病、高血压和白蛋白尿患者中开始使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），并将这些药物滴定至可耐受的最高允许剂量（1B）；建议戒烟（1D）；（2） 血糖监测和目标：建议使用糖化血红蛋白A1C（HbA1C）监测血糖控制情况（1C）；对未接受透析治疗的患者，建议HbA1C个体化目标范围>6.5％到<8.0％（1C）；（3） 生活方式干预：对未接受透析治疗的CKD和糖尿病患者，建议蛋白质摄入量维持在0.8 g/kg（体重）/d；钠摄入量小于2 g/d（或小于90 mmol钠/d，或小于5 g氯化钠/d）（2C）；建议进行中等强度的体育锻炼，每周至少持续150分钟，或达到与其心血管和身体可耐受的适应水平（1D）；（4） 降糖治疗：建议使用二甲双胍治疗2型糖尿病、CKD和eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者（1B）；建议使用SGLT2i治疗2型糖尿病、CKD和eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者（1A）；对于使用二甲双胍和SGLT2i仍未达到个体化血糖目标或无法使用这些药物的2型糖尿病和CKD患者，建议使用长效GLP-1 RA（1B）；（5） 管理方法：建议实施结构化的自我管理教育计划（1C）；建议决策者实施以团队为基础、以风险评估和患者权益为重点的综合护理，为患者提供全面护理（2B）。（KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney International. 2020; 98: S1-S115.）
2. 慢性肾脏病营养临床实践指南：2020年更新
在CKD的发展过程中，不同营养素的需求和利用发生显著变化，而这些变化最终使患者营养和代谢异常的风险增加。了解适宜的营养原则，评估营养状况及特定饮食需求的建议对CKD患者至关重要。自1999年以来，美国国家肾脏基金会(NKF)所属“肾脏病预后质量倡议”(KDOQI)就肾脏疾病的营养提供循证指南，从第一部KDOQI营养指南发布至今，已积累大量营养管理的新证据，用于指导临床实践。2020年KDOQI与营养学研究院共同更新了《KDOQI 慢性肾脏病营养临床实践指南》，发表在Am J Kidney Dis。该指南不仅包含终末期肾脏疾病和进展期CKD患者，还包含未接受透析的CKD 1-5期患者及肾移植的患者。更新后的指南主要集中在6个领域：营养评估，医学营养治疗，饮食中蛋白质和能量摄入，营养补充，微量营养素和电解质。该指南主要涵盖饮食管理，而非所有可能的营养干预。提供了全面了解及照护CKD患者的最新信息，尤其是为临床执业医生和相关医护人员提供指导建议，以便能够以最有效的方式实施这些指南建议，以提高CKD患者的生活质量。（KDOQI Clinical Practice Guideline for Nutrition in CKD: 2020 Update. Am J Kidney Dis. 2020 Sep; 76: S1-S107.）
3. CKD G4-G5D患者骨质疏松的诊断和管理：欧洲共识声明
矿物质和骨代谢异常发生在CKD早期，晚期患者几乎普遍存在。CKD-MBD与骨折、心血管疾病的发病率和死亡率相关。骨质疏松症的特征是低骨量和/或骨质退化，导致骨脆性和骨折易感性增加。控制CKD G4-G5D患者的骨折负担仍然是一项艰巨的挑战，原因有两方面。首先， CKD G4-G5D患者的骨脆性病理生理学复杂且多方面，包括年龄相关（男性/绝经后女性）、药物及CKD相关骨代谢异常等多因素；其次，目前尚未充分应用CKD G4-G5D患者骨质疏松症的药物，原因可能是由于诊断骨质疏松症较困难和对并发症的恐惧。在日常临床实践中，对最佳的诊断和治疗方法仍存在疑惑。2020年10月Nephrol Dial Transplant发表了CKD G4-G5D患者骨质疏松诊断和管理的共识，讨论了适用的治疗干预措施及制定预防脆性骨折的管理策略。共识的主要内容包括：CKDG4-G5D骨质疏松的诊断、脆性骨折的病理生理、脆性骨折的危险因素、骨折风险评估、药物治疗的适应症、药物干预、非药物干预、综合护理。其目的在于提供统一的方法来治疗CKD G4-G5D患者的骨质疏松症，以替代目前不一致的护理和治疗方法。（European Consensus Statement on the diagnosis and management of osteoporosis in chronic kidney disease stages G4-G5D. Nephrol Dial Transplant. 2021 Jan 1; 36(1): 42-59.）
4. 血液恶性肿瘤中的肾脏疾病和肾脏移植后的癌症负担：KDIGO肿瘤肾病学讨论会议
癌症和CKD之间的双向关系很复杂，特别是血液系统恶性肿瘤，如多发性骨髓瘤和淋巴瘤患者，患AKI和CKD的风险增加；另一方面，大型观察性研究的新证据一致表明，肾移植受者的癌症风险至少增加2到3倍，风险的增加也同样发生在透析和轻中度CKD患者中。癌症和CKD之间的交互作用给临床治疗带来了巨大挑战，为此KDIGO成立多学科临床和科学专业小组，召开关于肿瘤肾病的讨论会议，以确定与恶性肿瘤相关的肾脏疾病的核心治疗问题。会议内容2020年12月在Kidney International发布，主要涵盖两方面：（1） 血液学中的肾脏疾病，包括认识和预防肿瘤溶解综合征、与多发性骨髓瘤相关的问题、钙调神经磷酸酶抑制剂的管理、肾脏组织活检在骨髓瘤肾病治疗中的作用、单克隆丙种球蛋白病患者的治疗选择、单克隆丙种球蛋白病化疗的肾脏意义、骨髓瘤和淀粉样变性的透析患者肾移植候选资格、CKD G3b-G5D患者细胞毒性药物剂量、新型吸附剂在血液肿瘤中的作用、CKD癌相关性疼痛的长期止痛治疗、红细胞生成刺激剂在血液系统疾病的CKD中的应用、开始或终止KRT的决策；（2） 肾移植受者的癌症，包括流行病学、供体癌症在移植受体中的传播、有癌症病史的患者进行移植、肾移植受者的癌症筛查、患者教育、肾移植后的癌症治疗。（KDIGO Controversies Conference on onco-nephrology: kidney disease in hematological malignancies and the burden of cancer after kidney transplantation. Kidney International. 2020; 98: 1407-1418.）
5. CKD患者新型口服抗凝药的安全性/有效性简介：2020意大利肾病学会（SIN）
新型口服抗凝剂（DOAC）被广泛用于非瓣膜性房颤和静脉血栓栓塞的治疗/预防。越来越多的指南建议在肾功能正常的房颤患者中使用DOAC预防血栓栓塞，老年患者的使用也有所增加。肾小球滤过率的降低与衰老有关，肾功能受损会增加出血的风险，并且在老年和CKD患者中，多种药物联合应用很常见，药物间相互作用可能会引起DOAC的蓄积，从而增加出血的风险。目前尚未确定CKD患者，特别是肾功能严重受损或终末期肾脏疾病的患者使用DOAC的安全性。2020年7月Journal of Nephrology报道了意大利肾病学会（SIN）关于在CKD患者中使用DOAC安全性及有效性的意见，介绍了RCTs及观察性研究中CKD患者使用DOAC安全性及有效性的证据，并为CKD患者使用DOAC给出建议：（1） CKD G2至G3b的患者及肾功能正常的患者，使用DOAC有相似的安全性和疗效；CKD G4患者，应谨慎使用DOAC；目前尚无足够的证据推荐CKD G5或维持透析的患者使用DOAC。（2） 以下情况建议检测血浆DOAC浓度：① 活动性出血/血栓形成；② 急诊手术；③ 急症状态（炎症，败血症，脱水和AKI 2-3期）；④ 对服用DOAC的患者应密切监测肾功能，以避免药物过量的风险。（Position paper on the safety/efficacy profile of Direct Oral Anticoagulants in patients with Chronic Kidney Disease: Consensus document of Società Italiana di Nefrologia (SIN), Federazione Centri per la diagnosi della trombosi e la Sorveglianza delle terapie Antitrombotiche (FCSA) and Società Italiana per lo Studio dell’Emostasi e della Trombosi (SISET). J Nephrol. 2020 Jul 31; 1-18.）
6. 中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识
急性肾损伤、慢性肾衰竭患者易发生急性或慢性高钾血症；肾小管酸中毒、失盐性肾病等患者易发生低钾血症。无论高钾血症还是低钾血症均可引起细胞膜电位异常，导致四肢麻痹、心律失常甚至猝死等严重并发症。2020年10月《中华肾脏病杂志》发表了《中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识》，主要内容：（1） 钾代谢机制，包括钾平衡、肾脏在钾平衡中的关键作用；（2） CKD患者低钾血症的治疗目的是在不引起高钾血症的情况下预防短期和长期并发症的发生，包括：减少钾丢失；补充钾离子；评估潜在并发症；确定病因，防止复发；（3） 评估高钾血症严重程度、有无危及生命的紧急状况，治疗目的在于迅速将血钾浓度降至安全的水平，避免发生严重并发症；（4） 血钾监测：① CKD患者应在初诊及每次复查时监测血钾；② 高危人群在首次血钾异常之后应增加血钾监测频率（至少每月1次），直到明确并已纠正诱发因素；③ CKD患者在应用RAAS抑制剂或增加剂量之前及之后1～2周内需要复查血钾，预防高钾血症的发生；④ 血液透析和腹膜透析患者每1～3个月复查血钾，尤其是初始透析的患者，如有低钾或高钾风险或已发生过低钾血症或高钾血症，建议增加监测频率（至少每月1次），直到明确并已纠正诱发因素。（中国慢性肾脏病患者血钾管理实践专家共识. 中华肾脏病杂志. 2020; 36(10): 781-792.）2020年12月01日《中华医学杂志》发表了《慢性肾脏病高钾血症风险评估模型的建立》和《慢性肾脏病高钾血症风险评估及管理专家建议（2020版）》。构建了首个中国CKD患者高钾血症风险预测模型，并根据不同风险等级给予精准管理建议。包括监测频率、RAASi应用剂量、环硅酸锆钠应用方案等，用于指导临床实践。专家建议中高钾血症管理部分，提出：（1） 将高钾血症的诊断切点前移至5.0 mmol/L；（2） 明确急、慢性高钾血症的分类，指出急性高钾血症的治疗目的在于迅速将血钾浓度降至安全水平，避免发生严重并发症，而慢性高钾血症则更侧重于长期管理，预防复发；（3） 首次纳入同时兼顾高钾血症急性纠正和慢性维持期治疗的新型口服钾离子结合剂-环硅酸锆钠。（慢性肾脏病高钾血症风险评估模型的建立. 中华医学杂志. 2020; 100(44): 3498-3503.）（慢性肾脏病高钾血症风险评估及管理专家建议（2020版）. 中华医学杂志. 2020; 100(44): 3489-3493.）
7. 血管通路：以病人为中心的ESKD Life-Plan
先前的指南和倡议均强调血管通路选择的“内瘘优先”原则,而最近的数据显示AVF成熟障碍、需要干预的几率以及并发症的发生率均较高。因此KDOQI血管通路2019指南更新提出了血管通路管理的新理念—终末期肾脏疾病生命计划（ESKD Life-Plan），考虑了患者的需求和透析通路条件的多个方面，强调以患者为中心而建立血管通路的原则。ESKD Life-Plan是与ESKD共存的策略，是从KRT之前就开始的连续管理模式。由患者和CKD管理团队（包括：肾科医生、外科医生、放射科医生、护士、患者家属或其他支持人员）共同制定的旨在维持ESKD患者生命所需的个性化KRT治疗方法（血液透析、腹膜透析、移植）和血管通路的计划。目标是在特定患者的预期生存期内最大限度地选择和利用KRT和血管通路模式，并具体考虑到患者的预期寿命、当前医疗状况、当前和未来的生活目标、偏好、社会支持力度、自身功能状态及其他实际的可行性。ESKD Life-Plan的精髓在于不仅需要考虑如何准备、创建和保持持久的血管通路，而且要针对当前通路的可能并发症和补救措施进行预先计划，并在当前血管通路失效之前积极规划下一条血管通路。因此，重点不再是“内瘘优先”，而是在规划首次血管通路时不仅要考虑首选通路是什么，而且要考虑“下一步是什么”。（ KDOQI Clinical Practice Guideline for Vascular Access: 2019 Update [J]. Am J Kidney Dis, 2020, 75(4 Suppl 2): S1-s164. DOI:10.1053/j.ajkd.2019.12.001.）
四
肾脏衰老的基础研究
1.炎症状态、免疫与肾脏老年人群中微炎症状态相关疾病的发生率明显增加，慢性肾脏疾病便是其中之一。但截至目前为止衰老过程中慢性炎症如何引起肾脏损伤的证据仍不充分。利用流式细胞术分层聚类的DECyt方法，Lise Lefèvre等发现衰老与肾脏基质细胞多样性的显著变化有关，表达CD73的间充质基质细胞亚群(kMSC)和表达促炎细胞因子的单核细胞来源的Ly6C+ CCR2+巨噬细胞亚群在老年人群中明显增加。衰老的CD73+ kMSCs具有增殖率低、DNA损伤灶增加、Ccl2表达增加等衰老相关特征。通过共培养实验发现衰老的CD73+ kMSC细胞亚群可促进单核细胞激活和炎症细胞因子的分泌，但效率低于正常的CD73+ kMSCs细胞亚群。同时，该细胞亚群数量增加后可招募更多的单核细胞并引起局部炎症效应，从而加速肾脏衰老。研究认为，在衰老过程中若对此类细胞亚群引起的炎症反应加以控制，有可能抑制肾脏炎症，从而减缓老年慢性肾脏疾病的发生风险。（Kidney inflammaging is promoted by CCR2+ macrophages and tissue-derived micro-environmental factors [J]. Cell Mol Life Sci. 2020, 12:doi.org/10.1007/s00018-020-03719-0）Su Woong Jung团队研究了不同年龄段小鼠和腺嘌呤诱导肾病小鼠的肾脏RNA转录谱，提示衰老肾脏和腺嘌呤诱导的肾病转录谱类似，其特征为先天和适应性免疫系统激活以及相应炎症因子上调，同时发现衰老肾脏中损伤性刺激对亚临床免疫微环境的影响可能会增加肾脏损伤。当喂食富含腺嘌呤的食物时，衰老小鼠比年轻小鼠表现出更广泛的肾小管损伤和纤维化，以及更强烈的炎症反应。该研究认为，在免疫系统亢进的背景下，肾脏衰老会加重肾脏损伤。（Renal aging resembles a continuum between normal and diseased kidneys that potentiates inflammatory response to injury [J]. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020, 12(26): glaa318)
2.肾小球硬化的研究进展
肾小球硬化是衰老肾脏的主要特点，但机制仍不清楚。STAT3（signal transducer and activator of transcriptio）和自噬均参与了肾脏衰老过程，Xinwang Zhu等为明确肾脏衰老过程中肾小球硬化的发生机制，利用不同年龄段人群进行肾组织形态学分析，并评估了p16、STAT3、糖蛋白130 (GP130)和自噬相关蛋白等表达情况。研究发现40岁以上人群的肾小球硬化的范围和肾小球硬化的比例明显增高，且与年龄密切相关。同时，老年肾组织中p16、STAT3、GP130、p62的表达明显升高，而LC3II表达和自噬小体的数量明显降低。体外实验亦观察到IL-6可引起p16、STAT3、GP130和p62表达量明显增高，并造成SA-β-gal染色升高、LC3II表达和自噬小体数量减少下降。该研究表明肾小球硬化率可部分反应肾脏自然衰老的过程，IL-6/ stat3介导的自噬可能参与了年龄相关性肾小球硬化的发展。（Il-6/Stat3-Mediated Autophagy Participates in the Development of Age-Related Glomerulosclerosis [J]. J Biochem Mol Toxicol. 2021，e22698.）
3.大豆异黄酮染料木素抑制肾小管间质纤维化的发展
肾小管间质纤维化是肾脏衰老的典型特征。既往报道大豆异黄酮染料木素（soy isoflavone genistein）作为一种“表观遗传饮食”具有肾脏保护作用和表观遗传调节功能。然而，其对肾脏的保护作用和潜在的机制尚不完全清楚。Yichun Ning等利用体内UUO(单侧输尿管阻塞)肾模型和体外肾上皮细胞模型研究大豆异黄酮染料木素的抗纤维化作用。研究发现经大豆异黄酮染料木素预处理的模型中ALKBH5的表达明显增高，其诱导了上皮-间质转化相关转录因子中m6A的甲基化，最终减少炎症标志物的表达，改善了肾脏纤维化并抑制了肾脏衰老。（Genistein Ameliorates Renal Fibrosis Through Regulation Snail via m6A RNA Demethylase ALKBH5 [J]. Front Pharmacol. 2020, 19 (11) :579265）
4.年龄相关AKI中缺血再灌注损伤的影响因素和研究进展
既往研究表明衰老明显增加AKI的患病风险及严重程度。缺血再灌注损伤是造成老年人群AKI的原因之一。在衰老肾脏和肾脏缺血再灌注损伤中硫化氢（hydrogen sulfide，H2S）的表达量下降会促进肾脏损伤，且miR-21可促进AKI的进展。为明确H2S和miR-21是否在年龄相关AKI中发挥作用，Sathnur Pushpakumar等制备不同年龄段肾脏缺血再灌注损伤的小鼠模型，通过注射外源性的H2S或anti-miR-21检测肾血管密度、肾血流量、肾间质纤维化程度的变化。研究发现体外注射外源性H2S和抑制miR-21表达可减少巨噬细胞介导的肾小球内皮细胞损伤，并通过促进细胞修复过程来缓解缺血再灌注损伤引起的老年AKI患者的肾功能恶化，这为防治老年AKI患者的肾功能恶化提供了一种可行的方法。该结果发表于2021年1月《Geroscience》。（Exogenous Hydrogen Sulfide and Mir-21 Antagonism Attenuates Macrophage-Mediated Inflammation in Ischemia Reperfusion Injury of the Aged Kidney [J]. Geroscience. 2021）目前认为AKI引起肾小管上皮细胞的变化是造成AKI之后肾脏纤维化的主要原因，并且加速了肾小管上皮细胞的衰老。Caizhen Li等在单侧肾缺血/再灌注损伤和多顺铂治疗的小鼠AKI模型中应用抗衰老Senolytics方案治疗，结果提示该治疗方法能减缓肾脏衰老和改善肾脏纤维化，因此认为Senolytic治疗方案可能控制AKI之后引起的慢性肾功能不全的进展和肾脏衰老。该结果发表在2021年1月《FASEB J》中。（Senolytic Therapy Ameliorates Renal Fibrosis Postacute Kidney Injury by Alleviating Renal Senescence [J]. FASEB J. 2021，35：e21229.）
