中华医学会老年分会老年骨代谢学组梳理、总结、回顾2020年重要学科进展。
胡予教授
医学博士，临床流行病学硕士，主任医师，内分泌学博士生导师。复旦大学附属中山医院老年病科主任。中华医学会老年分会委员兼老年骨代谢学组组长，中华医学会老年学会内分泌学组委员，中国老年学会内分泌专业委员会委员，中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会内分泌专家委员会副主任委员，中国老年医学学会流行病学与疾病预防分会委员，中华医学会肠内肠外营养老年学组委员，上海骨质疏松学会委员兼秘书，上海老年医学会委员兼内分泌学组组长。《中华老年病学杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《国际糖尿病杂志》、《实用内科学杂志》、《老年医学和保健杂志》编委，多本国内外杂志审稿人。
01
美国临床内分泌医师学会（AACE）和美国内分泌学院（ACE）联合发布《2020 AACE/ACE 绝经后骨质疏松症诊疗指南》
2020年，美国临床内分泌医师学会（AACE）和美国内分泌学院（ACE）联合发布了最新的绝经后骨质疏松诊疗指南，更多聚焦骨折的风险评估及治疗且应用了最佳证据支持。该指南兼顾绝经后骨质疏松治疗有效性和卫生经济学效应。其主要的更新点在于：增加了骨质疏松诊断的标准依据；基于高风险和极高风险对绝经后骨质疏松患者进行分层，并据此进行初始治疗药物和疗程的选择；治疗方案中纳入了新的治疗药物罗莫珠单抗（romosozumba）；规范了不同治疗方案之间的转化，包括迪诺塞麦停用后，在无禁忌证前提下需改用另一种抑制骨吸收的药物治疗等等。
02
《2020 TES临床实践指南：女性绝经后骨质疏松症的药物治疗（更新版）》
2020年，美国内分泌学会(TES)更新发布了《2020 TES临床实践指南：女性绝经后骨质疏松症的药物治疗（更新版）》，相比2019年治疗指南，本次新增了罗莫珠单抗(romosozumba)的相关治疗效果，并给出了绝经后骨折疏松症女性使用该药物治疗的推荐意见：重度骨质疏松症或伴多发椎体骨折的绝经后女性，推荐予1年期内的罗莫珠单抗治疗，治疗方式为210 mg皮下注射，每月一次，有心血管风险或已发心肌梗死、卒中等心血管事件的女性不推荐使用，序贯治疗方案为使用其他抑制骨吸收的药物。(Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. J Clin Endocrinol Metab, March 2020，105（3）：1-8)
03
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布《男性骨质疏松指南》
2020年10月，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会发布《男性骨质疏松指南》，本指南主要着重于关注男性骨质疏松的发病和诊治情况。其主要在于提出了以下内容：骨质疏松症是遗传因素和环境因素共同作用的疾病，其危险因素分为不可控因素与可控因素；男性骨质疏松的诊断率仍非常低，因此评估个体罹患骨质疏松症和发生脆性骨折的风险、对骨质疏松症的早期诊断及脆性骨折的预防十分重要；男性骨质疏松症的治疗包括基础措施和抗骨质疏松症药物治疗；在药物治疗方面，双膦酸盐类药物受到指南的明确推荐。同时，指南亦推荐其它药物（如地舒单抗、甲状旁腺素类似物）等用于男性骨质疏松症的治疗。（男性骨质疏松症诊疗指南.中华内分泌代谢杂志2020,36(10):817-827.)
04
2019欧洲抗风湿联盟非临床医师类卫生专业人员防治50岁以上成人脆性骨折参考意见
欧洲抗风湿联盟（The European League Against Rheumatism，EULAR）为非临床医师类卫生专业人员防治50岁以上成人脆性骨折提供参考意见，制定了两项总体原则和需要考虑的七个主要内容。这两项总体原则强调了患者和非临床医师类卫生专业人员之间的共同决策，以及不同的非临床医师类卫生专业人员参与到预防和管理脆性骨折的重要性。在预防方面需要考虑的四点内容分别是：确定有骨折危险的患者、评估跌倒风险、全面预防原发性骨折以及不鼓励吸烟和过度饮酒。在管理脆弱骨折方面提出了三点内容：锻炼和营养干预、建立骨折后护理模式和多学科协调合作，以及坚持使用抗骨质疏松药物。该研究发表于《ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES》。（2019 EULAR points to consider for non-physician health professionals to prevent and manage fragility fractures in adults 50 years or older. Annals of the Rheumatic Diseases, 2020:annrheumdis-2020-216931.）
05
肠道菌群在骨骼稳态中的作用
肠道菌群是人体的第二基因库，是生活在肠道内，相互制约，相互依存、具有致病性的微生物群。关于肠道菌群与人体健康状态之间复杂的相互作用，是一个新颖且迅速扩展的领域。早期研究报告指出，肠道菌群影响细胞学反应，并在体内影响生理和病理生理学许多方面，包括肌肉和骨骼代谢（形成和吸收）。并且，肠道菌群可通过作用于宿主新陈代谢、免疫功能、激素分泌和肠-脑轴来影响骨骼稳态。
（1）肠道菌群促进钙的吸收
研究发现短链脂肪酸（SCFAs）可以促进钙的吸收。肠道菌群可将膳食益生元发酵成SCFAs可提高钙的吸收率。绝经后妇女食用SCFAs对骨骼钙沉积有积极作用，并伴有骨骼特异性碱性磷酸酶活性显著增加。
（2）肠道菌群通过影响免疫系统调节骨骼稳态
肠道菌群可通过改变宿主免疫状态来调节骨骼代谢。研究表明，与微生物环境小鼠相比，无菌环境小鼠的免疫状态改变（促炎性细胞因子减少、CD4+T细胞减少和破骨细胞/前体细胞减少）可能是引起较高骨质量的原因。
（3）肠道菌群通过影响内分泌系统调节骨骼稳态
Li等（2016年）的研究表明，补充鼠李糖乳杆菌（LGG，Lactobacillus rhamnosus GG)可通过恢复OVX小鼠模型的肠道通透性来防止性激素诱导的骨丢失。研究表明，当雌激素缺乏或OVX小鼠经嗜酸乳杆菌处理后，骨吸收标志物水平降低，骨形成得到改善。另外，益生菌罗伊氏乳杆菌（L.reuteri）可预防雌激素缺乏和1型糖尿病小鼠模型的骨量丢失。
（4）肠道菌群通过肠-脑轴影响骨骼健康
肠道菌群在神经系统中起重要作用，可合成激素和神经递质，如5-羟色胺。Ducy和Karsenty等（2010）认为循环中产生的5-羟色胺对骨骼代谢有负性作用。
（5）肠道菌群对骨骼机械功能的调节作用
骨骼强度被定义为骨骼对机械因素的反应能力，最终由骨骼分布、微小结构、成分组成和数量决定。Gus等（2017年）最近的一项研究表明，肠道菌群的变化不仅会改变骨量，还会损害骨骼力学性质。
（6）肠道菌群对骨骼肌质量和功能的影响
骨骼肌是参与葡萄糖稳态和脂肪酸氧化的重要器官之一，目前尚不清楚肠道菌群对骨骼肌功能的影响。服用广谱抗生素后，肠道菌群耗尽的小鼠肌肉耐力受到严重影响。与无病原微生物环境小鼠相比，无菌环境小鼠的血清胆碱水平降低，氨基酸代谢受到影响。将无病原微生物环境小鼠的肠道菌群移植到无菌环境小鼠中，可以增加骨骼肌质量，改善氧化代谢能力。
总之，在未来，肠道菌群相关治疗可能将为肌肉骨骼疾病提供一个新的希望和方向。（The role of gut microbiota in bone homeostasis. Bone，135 (2020)：115-317.https://doi.org/10.1016/j.bone.2020.115317）
06
胰岛素抵抗负向影响骨质量而不是骨数量
一项纳入了56例受试者（36例女性和20例男性，年龄：46.6±14.2岁，体重：67.8±10.9 kg，身高：1.65±0.10 m, BMI=24.8±3.9 kg/m2）的研究发现：腰椎、股骨颈和全髋关节的骨密度与胰岛素抵抗相关参数（内脏脂肪组织、肝内脂质和胰岛素抵抗稳态模型评估（HOMA-IR）无关。相比之下，骨小梁评分与所有这些相关参数部分呈负相关。在调整年龄和BMI后，增强了骨小梁评分和HOMA-IR之间的关系，骨髓脂肪组织与骨密度和骨小梁评分呈负相关。该研究显示骨小梁评分与骨髓脂肪组织、胰岛素抵抗、内脏脂肪组织和肝内脂质含量呈负相关。骨髓脂肪组织与骨小梁评分呈负相关。这些结果鼓励在胰岛素抵抗的情况下，进一步研究骨小梁评分检查在骨质疏松症临床评估中的作用。（Insulin resistance negatively affects bone quality not quantity: the relationship between bone and adipose tissue. Osteoporos Int， 2020，31(6):1125-1133. doi:10.1007/s00198-020-05365-5）
07
糖尿病和肥胖患者的骨折风险：一项回顾性的研究
肥胖和糖尿病在骨折发生风险中的作用目前还有许多争论。实验证实，体重指数(BMI)和骨密度(BMD)有很强的相关性，但BMI升高并不能预防骨折。在糖尿病患者中也发现了类似的有争议的联系。为了研究肥胖和糖尿病对骨折发生的影响，一项基于网络数据的研究对59950名女性进行回顾性分析，结果发现糖尿病不伴有肥胖的患者椎体或髋部骨折的风险最高，而肥胖但不伴有糖尿病患者主要有非椎体、非髋部骨折的风险。这些结果提高了临床实践中对评估糖尿病和/或肥胖患者的意识。研究结果2020年发表于《Osteoporosis International》上。（Risk of fragility fractures in obesity and diabetes: a retrospective analysis on a nation-wide cohort[J]. Osteoporosis International, 2020.）
08
SGLT-2：与二甲双胍联用不增加糖尿病患者的骨折风险
在老年糖尿病患者中，尽管骨密度(BMD)正常或轻微升高，但骨折风险仍会增加。到目前为止，一些研究已经揭示了降糖药对骨骼的不同影响，SGLT-2是一种新型口服降糖药，它通过抑制近端肾小管的葡萄糖再吸收，改善血糖控制，而不依赖于胰岛素水平。一项2020年发表于《Osteoporosis International》上的meta分析提示，与二甲双胍单药治疗或其他比较疗法相比，SGLT2和二甲双胍联合治疗对T2DM患者的骨折风险没有影响。（Association between combined treatment with SGLT2 inhibitors and metformin for type 2 diabetes mellitus on fracture risk: a meta-analysis of randomized controlled trials）
09
维生素D：大剂量维生素D的使用不会增加外周血管的钙化
动脉钙化是发生冠心病和脑梗塞等心血管疾病的标志，临床研究表明，维生素D缺乏或过量都可能促进钙化过程，尤其在动脉壁的中层更易发生。临床上对于骨质疏松患者使用较大剂量的维生素D补充是比较常见的，但其对动脉钙化的影响仍未被探讨。一项在加拿大卡尔加里的一个单中心进行的为期3年的双盲随机对照试验招募了55-70岁的社区成年人，其血清25-羟基维生素D水平在30-125 nmol/L之间。参与者被随机1:1:1接受维生素D3 400、4000或10,000 IU/天，持续3年。在基线和6、12、24和36个月时，使用高分辨率周围定量计算机断层扫描(HR-pQCT)对胫骨动脉钙化进行识别和定量(以毫克羟基磷灰石，mgHA为单位)，实验结果发现，不同剂量的维生素D补充对动脉钙化的发展或进展没有影响。该研究于2020年发表于《Osteoporosis International》上。（Effect of high-dose vitamin D supplementation on peripheral arterial calcification: secondary analysis of a randomized controlled trial. Osteoporosis International, 2020:1-10.）。
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地舒单抗：停用地舒单抗后，绝经后妇女单次输注唑来膦酸钠可部分保留增加的骨量
停用地舒单抗后，骨密度(BMD)会快速恢复到基线并增加多发性椎体骨折风险。目前对于后续的治疗方案来预防停用地舒单抗后的骨密度损失或多发性椎体骨折的方案仍有一些争论。一项为期8年的观察性研究纳入了120例绝经后妇女，这些妇女每6个月接受60 mg地诺单抗治疗，持续2至5年(平均持续时间为3年)，在最后一次地诺单抗注射后6个月接受5 mg唑来膦酸治疗，观察单次注射唑来膦酸钠对骨折发生和骨密度丢失的影响。结果发现，再相对于后续停用地舒单抗而没有使用双膦酸钠治疗的患者，单次输注5 mg唑来膦酸钠的患者部分保留增加的骨量，并且不发生多发性椎体骨折。该研究2020年7月发表于《Journal of Bone and Mineral Research》杂志。（A Single Infusion of Zoledronate in Postmenopausal Women Following Denosumab Discontinuation Results in Partial Conservation of Bone Mass Gains[J]. Journal of Bone and Mineral Research.）
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DATA-HD RCT研究：地舒单抗与标准剂量和高剂量的特立帕肽联合治疗对骨密度的影响
目前对于地舒单抗联合特立帕肽的治疗有不少研究。在地舒单抗与高剂量特立帕肽给药（DATA-HD）的研究中，研究者报道了为期15个月的地舒单抗与高剂量（HD）特立帕肽联合使用，增加髋部和脊柱的平均面积骨矿物质密度（aBMD）超过地舒单抗和标准剂量（SD）特立帕肽联合用药组。
在这项单中心、开放标签、随机对照试验中，绝经后女性在0~9个月内每日使用20 μg特立帕肽（SD）或40 μg特立帕肽（HD），在3~15个月内使用60 mg地舒单抗（denosumab）。在15个月的治疗期结束时，HD组女性在全髋关节的aBMD增加>3%（83%vs.58%，P=0.037）和aBMD增加>6%（45% vs.19%，P=0.034），以及股骨颈aBMD增加>3%的(86% vs.63%，P=0.044）比例更高。在腰椎方面，两组间aBMD增加>3%的应答率是相似的，而HD组aBMD增加>6%和>9%的比例更高（分别为100% vs.79%，P=0.012和93% vs.59%，P=0.003）。这些实验表明，地舒单抗联合高剂量特立帕肽治疗可能为绝经后骨质疏松症的治疗提供独特的获益。（Bone mineral density response with denosumab in combination with standard or high-dose teriparatide:The DATA-HD RCT.J Clin Endocrinol Metab, 2020, 105(3):1–8）.
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双膦酸盐：长期使用可以导致不典型股骨骨折的发生，但发生率低
双磷酸盐可以有效减少髋部和骨质疏松性骨折。然而，由于人们对药物引起非典型性股骨骨折的担忧导致了双膦酸盐临床使用的大幅减少，从而使得髋部骨折的发生率增加。关于非典型股骨骨折与双磷酸盐和其他危险因素之间的关系仍存在许多不确定性。2020年8月发表在《The New England Journal Medicine》上的一项时间跨度10年（2007年1月到2017年11月）、纳入了196 129例女性患者的研究发现，非典型股骨骨折的风险随双磷酸盐使用时间的延长而增加，停用双磷酸盐后其风险迅速降低，亚洲人的患病风险高于白人。但研究指出，与双磷酸盐治疗降低髋关节和其他骨折的风险相比，非典型股骨骨折的绝对风险仍然非常低。（Atypical Femur Fracture Risk versus Fragility Fracture Prevention with Bisphosphonates. New England Journal of Medicine, 2020, 383(8):743-753.）
