岁末年初，又到了总结过去和展望未来之时。回首前尘，国有大疫，民有深痛，至今仍历历在目！各路军民，奋不顾身，可歌可泣，永远值得我们铭记！——刘幼硕
刘幼硕教授
教授，一级主任医师，博士生和博士后导师。现任中南大学衰老与老年疾病研究所所长、湘雅二医院老年医学教研室和老年内分泌科主任。兼任中华医学会老年医学分会常委、老年内分泌代谢疾病学组组长，中国医师协会老年医学科医师分会常委，国家老年医学中心学术委员会委员，中国老年保健医学研究会内分泌和代谢病分会副主委，中国老年医学学会内分泌代谢分会副主委，湖南省医学会老年医学分会前任和候任主委，《中华老年医学杂志》、Aging Medicine等期刊编委，国家博士后科学基金、国家自然科学基金和国家科技奖评审专家。
一直从事老年医学和老年内分泌学的临床、教学和科研工作，兼湖南省保健委员会会诊专家。擅长老年复杂、重症和代谢内分泌疾病诊治；围绕老年糖尿病及重症救治，在国内率先开展多项医疗新技术，2项临床研究论文被《血糖管理中国专家共识2017》及老年医学教材所引用；主持国家自然科学基金4项，主持湖南省重点研发计划1项；国家重大科学研究计划骨干和国家重点研发计划重点专项骨干2项；发表多篇老年医学、内分泌糖尿病学顶刊SCI论文；《中华老年医学杂志》论文23篇，5年发文他引次数名列全国第4 ；培养老年医学博士/硕士40多名，担任第一版《老年医学》全国规化教材副主编。2014年被评为“全国优秀科技工作者”，2018年被评为“人民好医生”，2019年入选湖南省老年医学领军人才。
01
睾酮替代治疗：可预防或逆转男性2型糖尿病
超重/肥胖是2型糖尿病的危险因素之一，而高BMI的男性通常血清睾酮水平低下。T4DM研究的3b期临床试验在澳大利亚多中心开展，共纳入1007例年龄50-74岁的糖耐量减退或新诊断2型糖尿病男性受试者，1:1随机分配至睾酮替代治疗组与安慰剂组。2年后，睾酮组（12%）的糖尿病新发率明显低于安慰剂组（21%）。另外，睾酮组的空腹血糖水平更低，体脂减少同时骨骼肌质量与握力增加。同时，睾酮组的红细胞浓度显著增加，前列腺特异性抗原高于0.75ug/mL的人数更多。睾酮长期干预的适用性、安全性和心血管效应有待进一步研究。研究结果发表在柳叶刀子刊《The Lancet Diabetes& Endocrinology》上。该研究为生活方式干预之外的糖尿病预防/治疗提供新的选择。（Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2-year, phase 3b trial）
02
SGLT-2抑制剂：在心血管/肾脏方面的获益得到进一步证实
SGLT-2抑制剂降糖效果显著，并且对糖尿病合并心血管疾病有保护作用。2019年ESC糖尿病指南已将SGLT-2抑制剂作为心血管风险患者的首要推荐用药。2020年数项临床研究相继公布不同SGLT-2抑制剂在心血管疾病/慢性肾脏病中的研究结果。
2017年CVD-REAL结果表明，与其他降糖药相比，使用SGLT-2抑制剂显著降低心衰住院风险及全因死亡率。而DPP-4抑制剂在心血管领域的保护作用有限，仅有沙格列净和阿格列净等得到肯定。今年7月在柳叶刀子刊《The Lancet Diabetes& Endocrinology》上公布的CVD-REAL2研究共纳入386 248例SGLT-2抑制剂新使用者和DPP-4抑制剂新使用者，平均年龄58岁，其中30.1%患有心血管疾病，通过非简化倾向评分将两组患者进行1:1匹配。与初始DPP-4抑制剂相比，初始应用SGLT-2抑制剂心衰显著降低住院风险达31%（HR 0.69， 0.61～0.77；P＜0.0001），降低全因死亡风险达41%（HR 0.59，0.52～0.67；P＜0.0001），以及心衰住院或全因死亡的复合风险达36%（HR 0.64，0.57～0.72；P＜0.0001）；而心梗和卒中的风险在SGLT-2抑制剂初始组分别下降12%（HR 0.88，0.80～0.98；P=0.020）和15%（HR 0.85，0.77～0.93；P=0.0004）。在这项大型、国际性、观察性队列研究中，与DPP-4抑制剂相比，初始SGLT-2抑制剂与心衰、死亡、心梗和卒中风险降低相关，这为2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂的心血管获益提供进一步的支持（Risk of cardiovascular events and death associated with initiation of SGLT2 inhibitors compared with DPP-4 inhibitors: an analysis from the CVD-REAL 2 multinational cohort study）。
EMPEROR-Reduced的III期研究结果于10月在《NEJM》公布。研究表明，伴或不伴糖尿病的射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，在标准治疗的基础上加用恩格列净（ empagliflozin），与安慰剂相比，可以显著降低心血管死亡或心衰住院风险达25%（HR 0.75，0.65～0.86；P＜0.0001）。同时，肾小球滤过滤下降速度与严重不良肾脏事件风险均低于安慰剂组。（Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure）
SOLOIST-WHF研究和SCORED研究分别评价了索格列净（sotagliflozin）对糖尿病伴有慢性肾脏疾病以及患者糖尿病伴有近期心力衰竭的有效性与安全性。这两项研究结果于2020年11月在《NEJM》同步发表。SOLOIST-WHF共纳入32个国家306个中心的1 222例心衰住院且接收利尿剂治疗的患者，平均年龄为70岁，79.1%的患者LVEF＜50%，中位GFR为49.7ml/min/1.73m2。1:1随机分配至索格列净组和对照组，平均随访9个月。研究的主要终点——心源性死亡、心力衰竭住院和紧急就诊的总人数——对于射血分数降低或保留的心力衰竭患者来说，显著降低了33% (HR 0.67，0.52～0.85；P<0.001)。在出院前服用该药是安全有效的。SCORED研究纳入44个国家750个中心的10 584 例患者，平均年龄为69岁，1:1匹配入索格列净组和对照组。不同于先前的临床试验，SCORED招募了存在不同程度的蛋白尿（albuminuria）的患者。与对照组相比，无论蛋白尿如何，索格列净显著降低了心血管死亡、心力衰竭住院或心力衰竭紧急就诊的综合风险达26%(HR 0.74，0.63～0.88；P<0.001)。SGLT-2抑制剂可降低糖尿病合并慢性肾脏病的心血管死亡和心衰风险。在安全性方面，索格列净组仅有腹泻和生殖道霉菌感染的不良事件发生率高于对照组。（SOLOIST-WHF研究：Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease；SCORED研究：Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Recent Worsening Heart Failure)
2020年9月在《NEJM》公布的DAPA-CKD研究，将达格列净（dapagliflozin）的益处推广到糖尿病肾病之外的其他慢性肾脏病。DAPA-CKD纳入21个国家386个中心的伴或不伴2型糖尿病的慢性肾脏病2-4期白蛋白尿升高患者4 304例，平均年龄62岁，研究中位时间为2.4年。与安慰剂相比，达格列净在标准治疗基础上可降低复合终点肾功能恶化、心血管或肾病死亡风险达39%（HR 0.61，0.51～0.72；P<0.0001）。其中，肾脏硬终点（eGFR持续下降≥50%、终末期肾病或肾病死亡）风险下降44%（HR 0.56，0.45～0.68；P<0.0001）。心血管死亡或心衰住院风险下降29%（(HR 0.71，0.55～0.92；P=0.009)。全因死亡风险显著下降达31%(HR 0.69，0.53～0.88；P=0.004)。无论肾功能水平，伴或不伴2型糖尿病，达格列净获益一致。且严重不良事件比例低于安慰剂组。（Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease）
但是，2020年5月在《NEJM》公布的VERTIS CV研究显示，与安慰剂相比，2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASVCD）患者经埃格列净（Ertugliflozin）治疗后的平均3.5年的随访中，心血管事件发生风险并未增加，心血管安全性良好，但无明显的肾脏获益。(Cardiovascular Outcomes with Ertugliflozin in Type 2 Diabetes)
上述临床研究证实了SGLT2抑制剂在老年糖尿病患者群体中的安全性，并进一步论证其在心肾系统严重并发症中（埃格列净除外）的应用价值，甚至有望纳入非2型糖尿病伴随的心力衰竭和慢性肾脏病的标准治疗。
03
度拉糖肽：降低老年糖尿病患者的认知障碍风险
2型糖尿病是认知功能障碍的独立危险因素，可显著增加痴呆的发生风险。REWIND研究已证实度拉糖肽在降低心血管和肾脏事件方面的优越性。基于该研究的探索性分析进一步评估其对认知功能的影响，结果于11月份发表在柳叶刀子刊《The Lancet Neurology》上。在24个国家371个中心开展的REWIND研究纳入9 901例50岁以上的糖尿病患者，随机分配到度拉糖肽和安慰机组。在对个体标准化基线得分进行事后调整后，度拉糖肽组的实质性认知障碍风险降低了14%（HR 0.86，0.75～0.95；P=0.0018）。上述获益机制尚不明确，未来需要更多的研究来进一步探明。该研究为2型糖尿病老年患者的用药安全提供新的证据。（Effect of dulaglutide on cognitive impairment in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND trial）
04
二甲双胍：可减慢2型糖尿病老年人群认知衰退，降低痴呆风险
二甲双胍除了降血糖，还带来降脂、减重、减少心血管并发症，甚至抗肿瘤等益处。2020年11月刊登在《Diabetes Care》上的The Sydney Memory and Ageing Study揭示了二甲双胍与2型糖尿病老年人群痴呆风险的关系。该研究纳入1037例70-90岁无痴呆的老年人群，进行长达6年的追踪随访。较未服用二甲双胍的糖尿病患者相比，服用二甲双胍的老年人认知衰退减慢，痴呆率下降。二甲双胍是否能直接带来上述效用，将需要更大规模的随机临床研究来验证。(Metformin Use Is Associated With Slowed Cognitive Decline and Reduced Incident Dementia in Older Adults With Type 2 Diabetes: The Sydney Memory and Ageing Study)
05
双膦酸盐：口服制剂可减少骨密度异常患者的心血管事件
双膦酸盐口服吸收率低，如阿仑磷酸盐的生物利用度相对较高，且保留在骨组织中的半衰期长，但消化道反应等不良反应较明显。双膦酸盐能否对老年人群带来抗骨质疏松以外的获益尚不清楚。2020年7月发布在《Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism》上的一项丹麦队列研究，纳入7133例骨密度异常患者，其中85%为女性，通过匹配分为口服双膦酸盐和对照组，其中阿仑磷酸盐为主要口服制剂（96%）。通过追踪观察，口服双膦酸盐人群的心血管事件（如房颤、卒中、心衰等）较对照组下降了33%（HR 0.67, 0.58~0.78）。这项观察性研究为口服双膦酸盐的心血管安全性提供了依据。（Oral Bisphosphonate use Reduces Cardiovascular Events in a Cohort of Danish Patients Referred for Bone Mineral Density）
06
双膦酸盐：预防髋部骨折最大获益集中在用药前5年内，且对脆性骨折的预防获益远高于非典型股骨骨折的发生风险
双膦酸盐治疗初期3-5年可有效减少髋部和骨质疏松性骨折。然而，5年以上的维持治疗效果不明确，同时非典型股骨骨折的发生风险限制其临床应用。美国加州大学旧金山分校Annette L. Adams团队追踪了长期双膦酸盐维持治疗骨质疏松的髋部骨折风险，并对双膦酸盐在预防脆性骨折与非典型股骨骨折的获益-风险进行了评估，其研究结果分别发表在2020年12月的《JAMA》子刊与8月的《NEJM》上。第一项研究纳入29 685例绝经后女性，平均年龄71岁，其中应用双膦酸盐5年后停药的髋部骨折风险与10年维持用药组相比并无差异，且7年用药后停药的髋部骨折风险趋向低于10年维持用药组。另一项研究纳入196 129例50岁以上并接受双膦酸盐治疗的女性，随访10年期间统计非典型股骨骨折的发生率。研究发现，双膦酸盐使用时长与非典型骨折风险成正比，使用8年以上风险比增至43.61，而亚裔的风险高于白人（风险比为4.84）。双膦酸盐停药后，非典型骨折的风险迅速降低。3年后，白人避免了149例髋部骨折，仅发生2例双膦酸盐相关的非电性骨折；而亚裔避免了91例，发生了8例。长期应用双膦酸盐降低脆性骨折的风险获益远高于非典型股骨骨折的绝对风险，但亚裔获益较白人减少。双膦酸盐对绝经后骨质疏松的疗效显著，但对于中国人群，仍需定期评估骨折风险。同时，需进一步关注继续用药2年对预防髋部骨折的潜在获益。（1. Bisphosphonate Treatment Beyond 5 Years and Hip Fracture Risk in Older Women；2. Atypical Femur Fracture Risk versus Fragility Fracture Prevention with Bisphosphonates）
07
非布司他：痛风长期治疗过程中的心血管安全性评估与别嘌醇相当
非布司他作为降尿酸的主要药物之一，在2019年因“增加使用者的心血管性死亡及全因死亡率”被FDA警告并限制使用范围，即仅用于别嘌醇疗效不佳或对别嘌醇有严重不良反应的患者。一项针对其心血管安全性评价的FAST研究在英国、丹麦和瑞典开展，纳入6 128例60岁以上曾接受别嘌醇且存在一个以上心血管危害因素的患者，平均年龄71岁，在诱导阶段通过别嘌醇控制血清尿酸盐水平后随机分为别嘌醇和非布司他组，研究结果于2020年11月发表在《Lancet》上：就主要心血管事件终点（非致命性心肌梗死或生物标志物阳性急性冠脉综合征、非致命性卒中或心源性死亡），非布司他与别嘌醇安全性相当，长期使用与死亡或严重不良事件的风险增加无关。该研究结果有望成为非布司他“解禁”的重要依据。（Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial）
08
DO-HEALTH研究：维生素D、ω-3脂肪酸和力量训练不影响老年人临床结局
维生素D、ω-3脂肪酸和运动干预（力量训练）是常见的老年疾病治疗方式，但其对健康增龄和疾病预防的作用不明。在瑞士、法国、德国、葡萄牙和奥地利等欧洲国家开展的DO-HEALTH研究纳入2 157例70岁以上行动和认知功能良好的老年人，随机分至三种因素独立干预、两两组合或三种方式联合组，观察其3年以上收缩压和舒张压、短程体能测试、蒙特利尔认知评估指标、非脊椎骨折和感染发生率的变化。在上述6个终点中，对于70岁以上无重疾的老年人而言，单独或联合干预并没有统计学意义上的临床获益。该研究结论尚有局限性：入组的老年人体能良好，半数以上维生素D水平在正常值范围内，与干预方式的期待效果有重叠。该研究发表在《JAMA》上。（Effect of Vitamin D Supplementation, Omega-3 Fatty Acid Supplementation, or a Strength-Training Exercise Program on Clinical Outcomes in Older Adults-The DO-HEALTH Randomized Clinical Trial）
09
Bimagrumab：新型骨骼肌合成代谢药物有望治疗肌少症
Bimagrumab是治疗一种骨骼肌萎缩性疾病的突破性药物，于2013年得到FDA批准上市。肌少症是老年人失能的重要原因，其标准护理包括营养和运动治疗。Bimagrumab可促进骨骼肌合成代谢，其在肌少症的潜在获益研究于2020年10月发表在《JAMA》子刊。研究在13个国家38个中心开展，纳入180例70岁以上的少肌症社区老年人，在标准护理基础上，随机分配到Bimagrumab组和安慰剂组。治疗24周后，SPPB得分在两组中无显著差异，两组老年人的身体功能均得到改善。Bimagrumab安全性及耐受性良好，有望成为肌少症治疗的新选择。（Bimagrumab vs Optimized Standard of Care for Treatment of Sarcopenia in Community-Dwelling Older Adults-A Randomized Clinical Trial）
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有氧运动：降低认知障碍老年人的衰弱程度，并改善情绪障碍
运动治疗是少肌症的标准干预方式之一。但运动方式的选择，以及运动对认知功能障碍的少肌症人群潜在获益不明。日本一项研究纳入415例社区肌少症合并主观性认知障碍的老年人，评估有氧运动、抗阻力运动及两种混合运动方式对衰弱的治疗作用。26周的有氧运动可适度降低主观认知障碍老年人的衰弱程度，并且能改善其抑郁和焦虑情绪。该研究于2020年11月发表《Age and Ageing》上。（Effect of various exercises on frailty among older adults with subjective cognitive concerns: a randomised controlled trial）
