随着人口老龄化进程的日益加速，糖尿病的发病率日益升高，糖尿病及其慢性并发症明显降低患者的生活质量，给家庭带来沉重的经济负担。糖尿病与认知障碍关系密切，糖尿病明显增加老年期痴呆最常见的类型–阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的发病风险，因此，应对糖尿病患者进行认知障碍评价、早期诊断和治疗认知障碍。本文将介绍老年期血糖异常的特点、血糖异常与AD的关系、以及对糖尿病患者认知功能的评价及治疗方法。
一、老年人血糖异常的特点
1．\”三多一少\”症状不明显：
糖尿病患者典型的临床表现为多饮、多食、多尿及体重减少，简称\”三多一少\” 。然而，老年糖尿病患者\”三多一少\”症状多不明显，有时只具备其中1~2条，甚至无症状，常在体检中发现。老年糖尿病患者症状不明显可能由于其口渴中枢敏感性下降，加之肾动脉硬化和肾小球滤过率减低，导致肾糖阈升高(超出12~13 mmol/L)，因此，血糖轻度增高时并无明显的多饮、多尿，而可能表现为疲乏无力、体重下降、多汗等非特异症状，造成误诊。
2．合并症及并发症多：
随增龄老年人体质状况及抵抗力下降，存在高血压、高血脂、高尿酸血症及肥胖等代谢异常，导致多脏器异常，有的甚至罹患肿瘤。糖尿病患者血糖若控制不理想，还将出现多种并发症。因此，老年糖尿病患者常有多种合并症及并发症，导致症状多样，病情复杂。
3．易出现低血糖：
老年糖尿病患者易出现低血糖，原因包括对低血糖耐受性差；肝功能减退，肝脏糖原合成及储备不足；肾脏对药物的清除能力下降；感觉迟钝及自主神经调节能力下降。老年糖尿病患者无症状性低血糖的发生率较高，虽然有时缺乏饥饿感、心慌、出汗等典型症状，但后果凶险，严重时出现昏迷、甚至死亡，且反复低血糖发生将导致、加重老年糖尿病患者的认知障碍[1]。
二、老年期血糖异常与认知障碍的关系及其机制
(一)血糖异常与AD的关系
2型糖尿病(T2DM)患者可出现认知障碍，包括轻度认知障碍(MCI)和痴呆。MCI是指从认知功能正常至痴呆的过渡阶段，患者认知功能已经下降，但不同于痴呆，MCI对基本的日常生活能力无明显影响。大量流行病学调查显示，T2DM损害患者的认知功能，加快认知功能的衰退；糖尿病患者MCI发生率较非糖尿病患者增加1.5倍[2]，痴呆风险增加1.3~1.4倍[3]；AD发病率显著高于糖耐量正常人群；AD发生的相对危险性增加1.8~2.0倍[4]。日本久山町的痴呆研究纳入了60岁及以上的1 017例老年人，随访15年，依据世界卫生组织标准评估不同糖耐量状态与AD发生率的关系、不同餐后血糖水平与AD发生风险的关系，结果显示，随着糖耐量受损不断加重，AD的发生率明显升高；随着餐后血糖水平的逐渐增高，AD的发病风险也明显增加[5]。我国的一项研究选取老年2型糖尿病患者248例，接受动态血糖监测及简易智力状态量表(MMSE)评估认知功能，结果显示血糖波动对老年2型糖尿病患者认知功能产生影响，血糖波动较大的患者认知功能较差[6]。以上研究表明，T2DM及糖耐量异常是MCI和AD的危险因素，导致AD的发生，促进MCI向AD转化。
(二)糖尿病与AD相关的潜在机制
1．高血糖的直接毒性作用：
血糖浓度的急性升高导致局部脑血流量和神经元渗透性发生变化[7]；高血糖也导致脑组织的功能和结构发生缓慢的进行性改变[8]。因此，高血糖通过急性和慢性机制导致认知功能减退。高血糖毒性作用包括：(1)损伤线粒体功能障碍，增加线粒体释放细胞色素C进入细胞质，进一步激活凋亡相关caspase-3，导致神经元凋亡[9]；(2)直接影响神经传导速度及神经递质受体的功能；(3)引起血管内皮功能紊乱、脑微血管狭窄及脑血流量减少，导致脑血管损伤[10]；(4)导致细胞内外晚期糖基化终产物(advanced glycation end products，AGEs)生成增加，直接对神经元产生毒性作用；AGEs也与晚期糖基化终产物受体(receptor of advanced glycation end products，RAGE)结合而间接发挥神经毒性作用[11]。
2．低血糖的损伤作用：
低血糖是糖尿病治疗的一种常见的不良反应，在老年患者中多发。短时间低血糖影响认知功能、情绪和意识水平，而长时间严重的低血糖则导致永久性脑损害。反复低血糖引起血管损伤，导致大血管和微血管病变。易受低血糖影响的脑区包括大脑皮质、基底节和海马。
3．胰岛素异常相关机制：
脑内的胰岛素功能复杂，发挥着重要作用，包括调节新陈代谢、维持神经元的存活、参与递质的释放、控制凋亡的级联反应、使β-淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)从细胞内释放至细胞外、促进胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)的表达而降解Aβ[12]。T2DM诱发认知障碍与中枢胰岛素信号转导异常有关，其不仅增加Aβ的神经毒性作用，还诱导神经元凋亡，可加剧脑微血管病变，破坏血脑屏障的结构与功能，促进T2DM对认知障碍的损伤及加重[13]。IDE既可与胰岛素结合，又可与Aβ结合，但与前者的亲和力明显高于后者，因而在高胰岛素血症的环境中，IDE倾向与胰岛素结合，从而导致与Aβ的结合减少，使Aβ清除降低，从而在脑中大量沉积[14]。胰岛素抵抗会使胆碱能神经元利用糖代谢紊乱，乙酰胆碱生成减少，糖原合成激酶活性增高[15]；同时胰岛素受体下调，进入脑内的胰岛素减少，大量IDE被用来降解胰岛素，使得IDE被消耗和Aβ增加[16]。我国一项研究分析了2型糖尿病患者(T2DM)认知障碍的特点，并分析与其危险因素及血清胰岛素样生长因子-1(IGF-1)水平的相关性，结论显示，T2DM认知损伤以视结构技能、语言、记忆和执行功能为主，与受教育程度低、血糖控制不佳、血脂代谢紊乱及胰岛素抵抗密切相关[17]。此外，血清IGF-1减少也是参与认知障碍的重要因素。
4．载脂蛋白E(apolipoproteinE，ApoE)：
ApoE是富含精氨酸的糖基化分泌蛋白，包括ε2、ε3、ε4这3种基因型，主要参与脂蛋白的转化与代谢过程，负责运输胆固醇到达神经元以利于轴突的生长、蔓延及修复[18,19]，其基因多态性在调节血浆胆固醇水平中发挥重要作用。ApoE ε4等位基因是研究最多的与AD相关的风险基因，增加T2DM患者发生痴呆的可能性。一项前瞻性队列研究表明，ApoE ε4基因型阳性的糖尿病者比阴性者发生AD的相对危险度为4.58，此基因突变增加T2DM患者大血管并发症的发生率，并影响脂质代谢紊乱。流行病学研究显示，T2DM且携带ApoE ε4等位基因的患者罹患痴呆的风险为健康者的6倍[20]，这可能是因为：(1)ApoE ε4结合胆固醇，在细胞外促进Aβ结合在细胞膜的脂筏上，导致Aβ沉积；(2)通过胞吞作用进入细胞的ApoE ε4与细胞内的淀粉样前体蛋白(APP)结合，促进其结合到脂筏上，增加Aβ的生成[21]；(3)ApoE ε4异构重建低密度脂蛋白，影响神经元外胆固醇的分布与代谢，损伤神经元的功能[22]；(4)ApoE ε4破坏胰岛素信号传导通路，促进磷脂酰肌醇3-激酶的磷酸化，引起神经兴奋性毒性，导致神经元凋亡[23]。
5．胆固醇：
胆固醇与Aβ之间可能存在相互\”对话\” 。一方面，胆固醇在Aβ生成、聚集过程中发挥了关键作用，胆固醇聚集在血脑屏障血浆侧面细胞膜内嵌微结构域脂筏上，与淀粉样前体蛋白结合后插入脂筏和其他含有β和γ分泌酶的细胞器，促使APP裂解，Aβ生成增多，诱导神经元变性，破坏突触的可塑性[24]；另一方面，Aβ又可改变胆固醇在神经元中的动力学过程，导致tau蛋白的过度磷酸化[25]。
三、认知障碍的评价
进行神经心理学测评是发现糖尿病患者是否患有痴呆、鉴别诊断和疗效监测必不可少的手段，包括认知功能、精神行为症状及日常生活能力和社会功能的评价。
1．认知功能评价量表：
(1)筛查量表：简短、便于操作，具有良好的信度和效度，适合筛查，常用的有简易智力状态检查量表和蒙特利尔认知评估量表；(2)单项认知领域评价量表：对某一认知领域进行评价；(3)总体评价量表：涵盖多个认知领域，比较全面地反映患者的认知功能状况，常用于进一步明确诊断、程度分级及疗效评价等。常用的有临床痴呆评定量表(CDR)、阿尔茨海默病认知功能评价量表(ADAS-Cog)和临床医生会晤总体印象变化量表等。
2．精神行为症状评价量表：
有评价患者精神行为症状及其对照料者影响的神经精神问卷(NPI)、评价患者抑郁症状的汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、评价患者焦虑症状的汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、以及评价患者淡漠症状的淡漠评定量表。
3．日常生活活动能力和社会功能评价量表：
常用的有日常生活活动能力量表(ADL)和社会功能调查表(FAQ)。
四、认知障碍的治疗
(一)干预糖尿病及认知障碍的危险因素
寻找并控制糖尿病及认知障碍危险因素，包括不良的生活方式如起居、饮食、运动、吸烟及饮酒等；情绪障碍及应激；教育程度低；头外伤；血管性危险因素如高血压、糖尿病、脂代谢紊乱、高同型半胱氨酸血症、高尿酸；常见内科疾病如房颤、凝血机制异常及心力衰竭等。
(二)药物治疗
1．糖尿病治疗药物可能改善认知功能：
糖尿病和AD具有的共同发病机制及相互联系对这两种疾病的治疗均具有重要意义。(1)噻唑烷二酮类药物：是胰岛素增敏剂，主要通过选择性激动过氧化物酶增殖体而活化受体γ，提高机体对胰岛素的敏感性，减少胰岛素抵抗，过氧化物酶增殖体受体γ能通过降低Aβ的分泌从而改善AD患者的认知功能。(2)胰高血糖素样肽1(glucagon like peptide-1，GLP-1)：是由小肠L细胞分泌的肠促胰岛素，通过与胰岛β细胞膜上胰高血糖素样肽1受体结合而促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，因其不引起低血糖、且具有促进胰岛β细胞增殖及分化的作用，目前已成为一种有前景的治疗糖尿病的药物靶点。研究显示，胰高血糖素样肽1受体激动剂Ex-4可浓度依赖性地降低Aβ导致的神经细胞毒性和氧化应激损伤，提示其在治疗AD方面的用途[26]。(3)二甲双胍和胰岛素联用：尽管研究显示二甲双胍可能增加糖尿病患者罹患AD的风险，但与单用胰岛素比较，二甲双胍和胰岛素联用可使神经元内Aβ的水平明显降低，提示两种治疗糖尿病的药物联用可能通过减轻AD的病理改变而改善认知障碍。
2．认知障碍的治疗药物：
(1)胆碱酯酶抑制剂：代表药物为多奈哌齐、卡巴拉汀，是治疗轻中度AD患者的首选药物，可以改善认知功能、精神症状及生活能力。(2)兴奋性氨基酸受体拮抗剂：代表药物为美金刚，用于中重度AD患者的治疗，可以改善认知功能、精神行为症状和总体功能；对于严重的AD患者，美金刚与胆碱酯酶抑制剂可以增强疗效。(3)精神行为症状：若足量的胆碱酯酶抑制剂和兴奋性氨基酸受体拮抗剂依然不能理性地控制症状，可考虑加用非典型抗精神类药物，从小量开始，逐渐增量，症状改善后逐渐减量和停用，注意药物的不良反应。
T2DM和AD均属于年龄相关性疾病且两者之间相互影响。老年糖尿病患者的临床表现不明显，合并症及并发症多，且容易出现低血糖的风险；糖尿病导致认知功能障碍的可能机制包括高血糖及低血糖对神经细胞的损伤作用、胰岛素代谢异常、ApoEε4基因的变异性以及胆固醇代谢等。糖尿病会增加AD发生和发展的风险，对糖尿病患者定期进行认知功能的评价，可能有助于预防认知功能障碍的发生和进展。糖尿病认知功能障碍重在预防，有效控制血糖是防治糖尿病患者认知功能障碍的基础，一旦诊断认知功能障碍，应根据检查结果合理使用控制血糖以及改善认知的药物。
