启蒙时期、摸索前行
1758年：从胆石中分离出胆固醇。
1816年：首次命名为\”胆固醇\”(Cholesterol)。
1831年：在血液中发现胆固醇。
1857年：提出胆固醇累积可能导致动脉粥样硬化的观点。
1889年：对纯合子型家族性高胆固醇血症病例尸体解剖发现大动脉及冠状动脉弥漫有大量黄瘤样物质沉积。
1913年：建立家兔高胆固醇血症和动脉粥样硬化模型，“胆固醇学说”正式提出。
此后数十年间，先后完成了一系列流行病学研究与基础研究，进一步论证了胆固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间的密切关联，并对胆固醇在动脉粥样硬化病变发生发展过程中的关键作用有了初步认识。
饮食干预、峰回路转
1946年~1966年：以冠心病患者为对象，先后进行多项小规模饮食干预试验，未能证实低胆固醇饮食可以降低冠心病事件风险。
1977年，N Engl J Med发表专家述评，认为饮食干预无法有效预防心血管事件，可能需要通过其他途径的治疗或运动才能实现获益。
1985年~1993年间，先后完成数项更大规模的饮食干预试验（包括DART研究、GISSI研究等），以更有力的证据证明饮食干预有助于降低心血管事件风险。
药物干预、荆棘丛生
1961年~1985年间：先后完成了以雌激素、右甲状腺素、安妥明等药物为干预手段的降脂治疗试验（包括著名的CDP研究），均未取得预期结果。降脂治疗进入迷茫时期。很多学者开始质疑胆固醇学说的合理性与降脂治疗的必要性。目前看来，前述研究为取得预期结果的主要原因是胆固醇降幅太低（仅10%左右），且所用药物不良反应过多，抵消了降脂治疗潜在的获益。
他汀引领、百花齐放
1994年：4S研究首次证实ACS伴高胆固醇患者可从他汀治疗中获益。
1996年：CARE研究证实ACS伴胆固醇正常的患者同样能从他汀治疗中获益。
2002年：LIPS研究证实PCI患者可从他汀治疗中获益。
2004年：PROVE-IT研究证实，ACS患者强化降LDL-C较常规治疗进一步降低主要心血管事件风险。
2005年：TNT研究证实，稳定性CHD患者强效降LDL-C较一般治疗进一步降低主要心血管事件。
2015年：IMPROVE-IT研究证实，在他汀基础上联合应用依折麦布，进一步降低ACS患者LDL-C水平并带来更多心血管获益。
2017年：FOURIER研究证实，在优化他汀治疗基础上联合应用PCSK9抑制剂，可进一步降低ASCVD患者LDL-C水平并带来更多获益。
上述研究一致证实，对于确诊冠心病的患者，积极降低胆固醇水平可以显著减少不良心血管事件的发生，并且在一定范围内，将胆固醇水平降的低一些更好。
1995年：WOSCOPS研究证实，无心血管疾病的单纯高胆固醇血症患者应用他汀治疗可以降低临床心血管事件事件风险。
2003年：ASCOT-LLA试验证实，合并≥3个危险因素但无心血管病的高血压患者可从他汀治疗中获益。
2004年：CARDS研究证实，无心血管合并症的2型糖尿病患者应用他汀治疗可以降低心血管风险水平。
2008年：JUPITER研究证实，血脂正常但CRP升高的患者应用他汀治疗可以降低全因死亡率与心血管事件风险。
2016年：HOPE-3研究证实，无心血管病但具有中度心血管风险的人群同样能从他汀治疗中获益。
上述一级预防研究证实，对于无心血管病、但具有部分心血管危险因素的人群应用他汀降低胆固醇水平可以显著获益，进一步扩大了他汀治疗的适宜人群。
尘埃落定、一言而喻
基于现有研究证据，可以确定以下人群可从降胆固醇治疗获益：1、确诊ASCVD的患者；2、LDL-C≥4.9 mmol/L的患者；3、伴有其他危险因素的高血压患者；4、伴有其他危险的因素的糖尿病患者；5、LDL-C正常但CRP升高者；6、1-3期CKD患者；7、心血管病中危人群。
抽丝剥茧、去伪存真
综观200余年来人们对胆固醇由浅入深的认识历程，可以得出以下结论：1）胆固醇与ASCVD之间存在密切关系，降低胆固醇水平可以显著降低ASCVD致死致残的风险。胆固醇学说已升华为胆固醇理论甚至胆固醇法则，其合理性不容置疑；2）降胆固醇的获益主要取决于胆固醇降低的幅度，与所用药物无直接关系。无论应用非药物手段或药物手段，无论是他汀还是非他汀类降胆固醇药物，只要能够安全的将胆固醇大幅度降低，就能带来显著的临床获益；3）降胆固醇获益与基线胆固醇水平无关；4）早期干预更早获益，持续干预持续获益，强化干预更多获益；5）他汀类药物是降胆固醇与心血管病防治的基石，胆固醇吸收抑制剂与PCSK9抑制剂是他汀的重要补充。
郭艺芳，中国医师协会心血管内科医师分会常委（兼高血压工作委员会副主委）、中国医师协会高血压专业委员会常委、中华医学会老年医学分会委员、河北省医学会老年医学分会主委、河北省医师协会高血压分会主委。《中华内科杂志》、《中华老年医学杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华全科医师杂志》编委，《中华高血压杂志》与《中国心血管杂志》常务编委。
