阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是常见的导致痴呆的病因，目前认为AD是一个连续的疾病谱，从AD临床前期到轻度认知障碍期，再到痴呆期，其病程的不可逆性及中晚期有效治疗药物的缺乏，使得研究者们愈加重视其早期诊断。而在AD最早期阶段–AD临床前期，因尚未出现临床症状，其诊断主要依靠生物标记物。因此越来越多的研究聚焦于AD早期诊断的生物标记研究，包括体液(脑脊液、血液、尿液)、神经影像(结构磁共振、弥散张量成像、功能磁共振)及分子影像等。其中，分子影像能够通过示踪剂显示AD患者脑内病理改变，如淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)和tau蛋白等，在AD早期诊断中有着十分重要的地位。
一、AD临床前期
2011年Sperling等[1]制定的AD诊断标准，正式将AD分为3个连续的阶段，即临床前期、轻度认知障碍期(MCI)和痴呆期；在临床前期，虽有AD相关病理改变(淀粉样蛋白沉积、神经退行性改变等)，但由于人脑认知储备的代偿，尚未出现临床表现，因此该阶段是开展AD临床前期二级预防的最佳时期。Jack等[2]提出的AD临床前期模型，则将其进一步分为3个阶段：无症状的淀粉样变阶段、淀粉样变+神经变性阶段、淀粉样变+神经变性+轻微认知下降阶段。可见在AD临床前期的第3阶段，虽客观认知检查均在正常范围之内，但已出现轻微认知下降。2014年Jessen等[3]提出的主观认知下降(subjective cognitive decline，SCD)诊断框架指出，在AD临床前期，某些患者会出现SCD，即患者感到自我认知水平较前下降，但客观神经心理学检查均未达到MCI或痴呆。若能提高对这组人群的识别能力，将极大促进AD早期诊断及干预；但该阶段尚无临床表现，无有效且公认的神经心理学检查，因此AD生物标记物的研究对AD超早期诊断至关重要。
二、正电子发射计算机断层显像(PET)
1．Aβ-PET：
目前用于淀粉样蛋白显像的示踪剂主要有3种，包括florbetapir、florbetaben和flutemetamol。在2011年美国国家衰老研究所-阿尔茨海默病学会版(National Institute on Aging-Alzheimer′s Association，NIA-AA)诊断标准中提到，生前认知正常者死后尸检携带淀粉样蛋白比例与若干年后的AD痴呆患病率基本一致，提示了淀粉样蛋白在AD早期诊断中的重要性[4,5]。Clark等[6]对临终老年人进行研究，发现PET扫描淀粉样蛋白在大脑皮层沉积的阳性率与死后尸检发现老年斑的阳性率高度一致，该研究结果显示，若PET检查在尸检前2年内，敏感度和特异度将达92%和100%；若在1年内，敏感度和特异度可高达96%和100%。通过Meta分析发现不同示踪剂及不同的分析方法诊断AD的敏感度为89%~97%，而特异度波动较大为63%~93%，且在所有的亚组中，敏感度均高于特异度[7]。Scheltens等[8]同样提出Aβ-PET是一项更具排除性性质的检查，具有高阴性预测价值和中度阳性预测价值。
AD患者中，示踪剂滞留增加多在额叶、扣带回、楔前叶、纹状体、顶叶和外侧颞叶，而枕叶、感觉运动皮层和内侧颞叶受累较少。这种局部的淀粉样蛋白分布在不同的基因型和表型之间也存在差异，如表现为后皮层萎缩的家族性AD和散发性AD的示踪剂滞留模式即存在差异[9]。SCD患者中同样存在淀粉样蛋白沉积，且主要分布于后扣带回、前扣带回、楔前叶、右侧楔前叶和内侧前额叶[10,11]。Jack等[12]通过特异度、敏感度等指标制定诊断阈值，并发现1.42 SUVR也许是一个较好的界值。但目前临床上用于淀粉样蛋白PET的解释均基于视觉阅片，Dubois等[13]认为量化的评价方式将有利于提供更加客观有效的信息，且所设定的阈值应与所使用的示踪剂、参考脑区及影像分析所用的方法有关。因此未来PET检查及结果判读的标准化十分重要。
2．Tau-PET：
目前可活体结合tau蛋白的示踪剂主要有3类：(1)喹诺酮衍生物：如〔18F〕THK523、〔18F〕THK5117等；(2)苯丙噻唑衍生物：如〔11C〕PBB3等；(3)苯丙咪唑嘧啶，如〔18F〕AV-1451等。研究显示，在MCI中，〔18F〕AV-1451分布与Braak分级的空间分布类似[14]，主要位于外侧颞顶、顶-枕、后扣带回和楔前叶，而在额叶和原始感觉运动皮层分布较少，且相较于Aβ-PET，其与认知损伤的关系更加紧密。
Tau-PET在AD的鉴别诊断也有着重要的作用。如研究显示，在AD患者的大脑中，〔18F〕AV-1451与双螺旋纤维中tau蛋白结合紧密；而在非AD病理的tau所形成的纤维缠结或淀粉样蛋白沉积或α突触核蛋白沉积中，〔18F〕AV-1451似乎并未出现显著的沉积，在出血中，〔18F〕AV-1451的结合最少[15]。另一项基于〔18F〕AV-1451的研究也显示，AD患者皮层结合增加，皮质基底节综合征可由一部分结合，而进行性核上性眼肌麻痹则未发现皮层结合率的增加[16]。
三、其他生物标记物
除分子影像外，在神经影像方面，利用结构磁共振发现在AD临床前期可出现内侧颞叶萎缩[17]，且SCD患者具有与AD患者相似的萎缩模式[18]；利用弥散张量成像的研究结果显示，在SCD阶段已出现广泛的白质异常，且这种改变与患者的临床表现相关[19]，Selnes等[20]认为其较脑脊液可更好地预测痴呆的发生；利用功能磁共振，发现SCD患者在静息状态下已出现脑功能活性的状态改变[21]，而在任务状态下与健康对照者相比，出现改变的脑区随所完成的任务不同亦各有不同。
四、总结
对AD的研究不断提前直至目前对AD的临床前期进行探讨，分子影像在其中起到了重要的作用，但目前其在临床中尚未得到广泛应用。在未来，统一各示踪剂阈值及量化评价方案，并结合分子影像与其他来源生物标记物对AD进行早期诊断至关重要。
