阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是常见的神经变性疾病之一，首发症状为情景记忆障碍，逐渐出现认知功能全面衰退及精神行为症状，是老年期痴呆中最常见的类型。睡眠障碍是AD患者常见的临床症状[1]，本文将介绍AD患者认知障碍与睡眠障碍的关系、AD睡眠障碍的临床特征、发生机制及治疗方法。
一、AD患者认知障碍与睡眠障碍的关系
1．失眠：
失眠是指在1个月或更长的时间内出现入睡困难(入睡需要的时间超过30 min)、睡眠维持与睡眠质量下降等慢性问题，是最常见的睡眠障碍类型。在第1个基于人群前瞻性队列研究的Meta分析结果显示，失眠增加老年人群全因痴呆的危险高达75%，使AD的发生风险加倍[2]。
2．睡眠片段化：
睡眠片段化指夜间睡眠浅、易醒，觉醒的次数超过3次。在一项前瞻性研究中纳入社区无AD患者737例，采用体动记录仪记录睡眠状况，应用19项神经心理学量表评价认知功能，平均随访了3.3年，结果显示，睡眠片段化与AD的发生及患者认知功能的进行性下降相关[3]。
3．睡眠呼吸紊乱：
睡眠呼吸紊乱是在睡眠期间出现的以异常呼吸模式为特征的疾病，典型症状包括呼吸暂停(停止呼吸)与低通气(浅呼吸或呼吸强度降低)。两项前瞻性研究结果显示，社区老年男性轻中度睡眠呼吸紊乱与3年内认知能力下降相关[4]，社区老年女性睡眠呼吸紊乱与5年内轻度认知障碍及痴呆风险增加相关[5]。一项针对老年女性的观察性研究结果显示，睡眠呼吸暂停低通气指数、中枢呼吸暂停指数和氧饱和等睡眠呼吸紊乱指标与更差的认知功能相关，且这种相关性在携带ApoEε4基因型者中尤为显著[6]。
4．白天过度嗜睡：
白天过度嗜睡可由肥胖、不良睡眠习惯、睡眠呼吸紊乱、抑郁及心血管疾病等引起，增加认知障碍的风险[7]。一项纳入社区老年人群的横断面研究结果显示，在控制了人口学指标、体力活动、内科治疗、焦虑药物的使用、睡眠时长及心理健康等因素后，白天过度嗜睡患者更易发生认知障碍[8]。一项前瞻性研究结果也显示，白天过度嗜睡与认知障碍及痴呆风险的增加相关[9]。
5．睡眠时长：
与正常的7~8 h睡眠时间相比，睡眠时长的缩短与认知功能下降相关。然而，在一项横断面研究中，对老年人自我评估睡眠时长的数据进行分析，结果显示，睡眠时长增加与认知功能下降相关[10]；在一项纳入≥70岁人群的研究中，睡眠时长增至9 h及以上与认知障碍患病率升高相关[11]。因此，在认知结局与睡眠时长之间存在U形相关性，睡眠时长的缩短、延长均可增加认知障碍与痴呆的风险。睡眠时长可能是预测老年人群认知结局的因素之一。
6．昼夜节律紊乱：
昼夜节律紊乱是指24 h的生物节律发生改变，从而使包括睡眠在内的生理过程发生变化。随增龄人体的昼夜节律发生紊乱，常见于神经变性疾病如AD。昼夜节律紊乱可通过依赖睡眠的途径影响认知功能，研究显示，昼夜节律紊乱增加老年人发生认知障碍的风险；老年人睡眠-觉醒节律的片段化与认知障碍的恶化相关，且累及记忆力、信息处理速度与执行功能等多个认知领域；昼夜节律紊乱与AD的严重程度相关，节律越差的老年人晚期越容易罹患AD[12]。
7．睡眠质量下降：
睡眠质量下降是神经变性疾病的早期表现，其可导致认知障碍、促使其向痴呆转化，并与AD有关。一项前瞻性研究纳入认知功能正常的老年人群，采用匹茨堡睡眠质量指数评价睡眠质量，应用简易精神状态量表评价认知功能，随访12月后结果显示，睡眠质量降低明显增加认知功能下降的风险[13]，并与工作记忆、视空间能力、注意力定势转移、推理能力、解决问题能力及整体认知功能有关。
二、AD患者睡眠障碍的临床特征
AD患者睡眠障碍主要由睡眠结构和昼夜节律紊乱引起一系列的临床表现，并随着病情的进展而加重。
1．轻度AD：
AD患者在早期即出现明显的睡眠结构紊乱，表现为夜间觉醒时间延长、觉醒次数增加，出现睡眠片段化，非快速眼动睡眠期和快速眼动睡眠期的睡眠时间减少、总睡眠时间减少，白天出现困倦。
2．中度AD：
上述睡眠障碍的临床症状进一步加重，出现白天过度嗜睡，快速眼动睡眠期的改变更加明显，睡眠的百分比明显下降、睡眠持续的时间明显缩短[14]。
3．重度AD：
白天过度嗜睡加重，白天绝大部分时间处于睡眠状态；夜间睡眠时相延迟，甚至昼夜节律颠倒；傍晚出现精神行为症状，表现为注意力涣散、思维和语言混乱、情感障碍(焦虑、惊恐)、感知觉紊乱(幻听、幻视)、异常的运动(徘徊、游走)、激越及冲动行为等，即\”落日征\” 。
三、AD患者睡眠障碍的发生机制
1．AD相关神经病理蛋白增加：
在生理状态下，脑内Aβ水平出现昼夜波动，睡眠时下降，觉醒时达峰值[15]。睡眠时大脑皮层细胞外间隙增加约60%，以清除Aβ和其他物质；睡眠障碍发生时，大脑清除的Aβ减少，使其在脑内的水平明显升高，导致AD病理变化的形成及病情的进展[16]。
睡眠障碍使AD相关神经病理蛋白增加的机制：(1)睡眠障碍是一种应激反应，其可产生大量的自由基，降低铜锌超氧化物歧化酶等抗氧化防御系统；还可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，促肾上腺激素释放激素受体的表达增加，并增加兴奋性神经递质的分泌，提高神经元的兴奋性，进而增加淀粉样前体蛋白的剪切，使Aβ生成增多、沉积增加[17]，进而启动tau的过度磷酸化，最后导致神经元变性、死亡。(2)神经元活性与睡眠-觉醒周期相关，觉醒时兴奋性突触后电流的频率和幅度增加，而睡眠时降低[18]；神经元活性增加时Aβ水平升高，神经元活性降低时Aβ水平降低[19] 。
2．神经递质系统失衡：
睡眠与觉醒是由脑干、下丘脑、基底前脑与丘脑等脑区调节，这些脑区发出神经纤维投射至大脑皮层，并释放具有调节睡眠-觉醒周期的兴奋性及抑制性神经递质。(1)促进觉醒的神经递质系统：包括乙酰胆碱(基底前脑、脑干)、谷氨酸(基底前脑)、血清素(脑干)、去甲肾上腺素(脑干)、食欲素(丘脑下部)及组胺(丘脑下部)。(2)抑制觉醒的神经递质系统：γ-氨基丁酸(丘脑、基底前脑、丘脑下部)。上述脑区及相关神经递质系统之间具有复杂的相互作用，共同调节着睡眠与觉醒周期；同时，这些神经递质通路又与记忆及认知功能密切相关，因此，这些共享通路的异常变化可能导致AD患者同时出现一系列认知障碍和睡眠障碍的临床症状[20]。
3．昼夜节律紊乱：
(1)视交叉上核的改变：视交叉上核是人体的生物钟，其功能与24 h的昼夜节律变化同步；AD患者视交叉上核神经元变性死亡、数目减少，并出现明显的AD病理改变，包括β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结[21]。(2)松果体褪黑素及其受体的改变：褪黑素是由松果体在视交叉上核的调控下分泌的吲哚类激素，通过褪黑素受体1(MT1)和褪黑素受体2(MT2)调控昼夜节律；褪黑素可抑制Aβ形成，减少Aβ聚集[22]和沉积[23]，减轻Aβ对线粒体DNA的氧化损伤[24]，降低凋亡相关因子Bax、Caspase-3等的表达，发挥一定的抗氧化和神经保护作用。
四、AD相关睡眠障碍的治疗方法
1．非药物治疗：
(1)建立健康的生活方式：坚持有规律的作息，培养良好的睡眠习惯；改善睡眠环境，提高环境舒适度；白天进行适当的活动，控制午睡时间，保持运动和休息的平衡；注意合理的饮食，晚餐避免过于丰盛，睡前避免饮用含咖啡因的饮料及烟酒；对患者进行以上睡眠相关知识的宣教。(2)心理治疗：给睡眠障碍患者关心和安慰，讲解睡眠卫生知识，消除顾虑，安定情绪，为进一步治疗奠定基础。(3)行为治疗：通过身心放松促进自律神经活动朝着有利于睡眠的方向转化，并使警觉水平下降，从而诱导睡眠的发生；认知行为疗法包括睡眠限制、刺激控制疗法及渐进性放松训练等，通过纠正患者在睡眠认知上的偏差而消除恐惧，使患者易于入睡。
2．药物治疗：
(1)认知障碍：AD的治疗药物包括胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐和卡巴拉汀)及美金刚，研究显示，其在改善AD患者认知功能的同时，也观察到其对睡眠节律及睡眠结构的改善，提高睡眠质量[25,26,27]。(2)睡眠障碍：①苯二氮类药物：直接抑制中枢神经系统，缩短睡眠潜伏期和夜间觉醒次数，中等剂量有镇静催眠作用。老年人宜选用半衰期中等的药物(阿普唑仑、氯羟安定)；半衰期较短的药物(三唑仑、奥沙西泮)适用于入睡困难者，但其剂量范围较窄，容易过量，应短期应用；半衰期较长的药物(氟安定)反复使用可致蓄积、中毒，并导致跌倒和骨折，不适用于老年人。长期使用此类药物易产生依赖和日间遗留效应，导致日间睡眠增加，进一步破坏正常睡眠；骤然停药易产生戒断综合征，影响记忆力、注意力及语言等认知功能，故不建议长期使用。②新型镇静催眠药：与苯二氮类药物相比，新型镇静催眠药如扎来普隆、佐匹克隆及唑吡坦等可缩短入睡时间，半衰期较短，不良反应较少；但是，长期应用也会导致依赖及焦虑、失眠等停药反应。③抗抑郁药：与苯二氮类药物相比，新一代抗抑郁药如米氮平、曲唑酮等用于治疗失眠时不易产生药物依赖，对认知功能的影响小，已取得较好的疗效，适用于合并抑郁、焦虑的认知障碍老年人。④非典型抗精神病药：如喹硫平等具有镇静作用，多用于伴有严重精神障碍的失眠患者，应采用小剂量治疗、短时间应用，症状改善后逐渐减量至停药。⑤褪黑素：松果体分泌的吲哚类激素-褪黑素是内源性睡眠的诱导剂，褪黑素或其受体激动剂能缩短入睡时间、增加睡眠总时间、调节睡眠周期、提高睡眠质量，褪黑素受体激动剂瑞美替昂已被美国食品及药品管理局(FDA)批准用于治疗睡眠障碍；不仅如此，研究提示褪黑素可改善轻度认知障碍，并可能阻止其向痴呆转化[28,29]。
3．其他治疗：
(1)持续性气道正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP)治疗：CPAP治疗能够减轻睡眠呼吸紊乱导致的认知障碍[30,31]，改善注意力、精神运动速度、执行能力及延迟回忆，改善严重阻塞性睡眠呼吸暂停患者的执行功能。(2)光照疗法：光线是昼夜节律的重要调节因素，适当、定时暴露于光线中可改变昼夜节律，对睡眠-觉醒节律改变的患者有效[32]；改善睡眠昼夜节律紊乱取决于暴露的时段和强度，早晨光照可使周期提前，傍晚光照可使周期延迟。
