在今天召开的美国心脏病学年会（ACC2017）上，研究者公布了备受瞩目的降胆固醇治疗试验FOURIER研究的详细数据。这是首项应用PCSK-9抑制剂所完成的大型随机化临床终点试验，因而其结果受到广泛关注。这一研究的重要性不仅在于为PCSK-9抑制剂的临床应用奠定坚实的基础，也是检验胆固醇理论的又一试金石。
FOURIER研究简介
FOURIER研究共纳入27564例受试者，纳入标准包括：年龄40-85岁，具有明确的心血管病史，空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L，空腹甘油三酯≤4.5mmol/L。全部患者均接受有效剂量的他汀（≥20mg的阿托伐他汀或等同强度的其它他汀）。将受试者随机分为两组，一组予以evolocumab每两周或每月一次（13784例），另一组予以安慰剂治疗（13780例）。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建；预设的关键二级终点为心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中。
FOURIER研究主要结果
随访26个月时（中位数随访时间）结果显示，与纳入研究时相比，研究结束时他汀治疗组患者LDL-C水平无变化，他汀联合evolocumab组患者LDL-C由2.38mmol/L降至0.78mmol/L（降幅59%）。研究结束时主要复合终点事件发生率分别为9.8%与11.3%（P<0.001），降幅15%。关键二级终点事件（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）发生率分别为5.9%与7.4%（P<0.001），降幅20%。两组受试者全因死亡率分别为3.2%与3.1%（P=0.54），心血管死亡率分别为1.8%与1.7%（P =0.62）。
点评：FOURIER研究能否改变降胆固醇治疗格局？
短期内不会产生显著影响。作为首项关于PCSK-9抑制剂的随机化临床终点试验，FOURIER研究得出阳性结论固然令人振奋，但对于降脂治疗的药物选择，短期内不会产生显著影响：首先，迄今为止，他汀仍然是研究证据最为充分、效价比最优的降胆固醇药物，短期内不会有任何药物与之匹敌。与之相比，PCSK-9抑制剂的临床研究证据尚有待进一步积累；其次，虽然FOURIER研究证实PCSK-9抑制剂在显著降低胆固醇水平基础上能够有效减少主要临床终点事件的发生率，但因其价格昂贵，很难大规模推广应用，加之获批适应证的限制，其应用范围仍将限于经他汀与依折麦布等常规药物治疗后胆固醇仍不能达标的患者或者胆固醇严重增高的家族性高胆固醇血症患者。
实际上，FOURIER研究取得阳性结论，最大的科学价值在于论证了降胆固醇是硬道理，进一步夯实了胆固醇理论。与此同时，本研究也证实将LDL-C降至很低的水平（0.78mmol/L）是安全的。虽然本研究对于evolocumab是重大利好，但预期对该药的临床应用所产生的推动作用有限，而最能从这项研究获益的药物却是是胆固醇吸收抑制剂依折麦布。此前应用依折麦布所完成的SHARP研究与IMPROVE-IT研究虽然得出阳性结论，但由于研究本身所固有的一些缺陷，部分学者对该药的临床应用价值持怀疑态度。FOURIER研究结果将胆固醇理论夯实，有力论证了降胆固醇是患者获益的根本机制，为联合应用他汀和依折麦布提供了更多理论依据。基于现有研究结论，我们有理由认为在胆固醇降低幅度相似的情况下，应用常规剂量他汀联合依折麦布所产生的临床获益与大剂量他汀单药治疗所产生的获益幅度相似，而前者具有更好的安全性。
在现阶段，常规剂量他汀仍是大多数血脂异常与动脉粥样硬化性心血管疾病患者的首选药物。基线胆固醇水平显著增高、或经常规剂量他汀治疗后胆固醇不能达标的患者，联合应用常规剂量他汀和依折麦布是更为合理的选择。对于严重高胆固醇血症患者，可将他汀联合PCSK-9抑制剂作为备选方案。
郭艺芳，中国医师协会心血管内科医师分会常委（兼高血压工作委员会副主委）、中国医师协会高血压专业委员会常委、中华医学会老年医学分会委员、河北省医学会老年医学分会主委、河北省医师协会高血压分会主委。《中华内科杂志》、《中华老年医学杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华全科医师杂志》编委，《中华高血压杂志》与《中国心血管杂志》常务编委。
