2017年美国心脏病学会年会（ACC2017）将于3月17日到19日在美国华盛顿召开。本届年会最大的看点当属具有里程碑意义的降胆固醇治疗试验FOURIER研究。据研究方2月初发布的消息，该研究主要终点与关键性的二级终点均达到阳性结果。这一研究结果将对心血管病防治产生深远影响。
FOURIER是一项什么研究？
FOURIER研究共纳入27564例受试者，纳入标准包括：年龄40-85岁，具有明确的心血管病史，空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L，空腹甘油三酯≤4.5mmol/L。全部患者均接受有效剂量的他汀（≥20mg的阿托伐他汀或等同强度的其它他汀）。将受试者随机分为两组，一组予以evolocumab每两周或每月一次，另一组予以安慰剂治疗。主要终点为首次发生心血管死亡、心肌梗死、因不稳定性心绞痛住院、卒中或冠状动脉血运重建。随访时间约5年。
对于PCSK9抑制剂有哪些已知？
PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）抑制剂是一类新型降胆固醇药物。PCSK9可以增加LDL受体在肝细胞中的降解，减少肝细胞表面的LDL受体数量，从而提高LDL-C的生成率。PCSK9抑制剂正是通过阻断这一过程，以全新的方式发挥强效降胆固醇作用。目前针对 PCSK-9 抑制剂已经完成了一系列降胆固醇疗效研究，如 LAPLACE-2、DESCARTES、MENDEL-2、RUTHERFORD-2、GAUSS-2、GAUSS-3、ODYSSEY Long-Term、ODYSSEY FH I 和 II，以及 ODYSSEY COMBO 等等，这些研究表明 alirocumab 可使 LDL-C 降低 39%～62%，evolocumab 可使 LDL-C 降低 47%～56%，且其安全性与耐受性良好。
为何FOURIER研究具有里程碑意义？
首先，这是关于PCSK9抑制剂的第一项临床终点试验，对于了解此类药物的临床价值具有重要意义；其次，这是检验胆固醇理论的试金石。如果本研究证实evolocumab在强效降低胆固醇水平的同时能够显著减少受试者临床终点事件的发生，并且LDL-C降低幅度与临床获益幅度符合既往应用他汀、非他汀药物及非药物治疗完成的降胆固醇试验的一般规律（LDL-C每降低1mmol/L，不良心血管终点事件风险降低23%~25%），则将胆固醇学说、胆固醇理论夯实为胆固醇定律。
胆固醇理论说了啥？
胆固醇理论认为胆固醇是动脉粥样硬化斑块的主要成分，没有胆固醇就没有动脉粥样斑块，也就没有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。只要将胆固醇降至足够低的水平，就可以显著降低ASCVD事件的发生率。因此，这一理论的核心观点就是强调降胆固醇是防治ASCVD的根本，亦即“降胆固醇是硬道理”。与这一观点相对应的是“他汀是硬道理”，后者认为：除显著降低胆固醇外，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化应激、保护血管内皮功能等多效性，这是非他汀类药物所不能比拟的。因此两种观点之争的本质在于他汀是“唯一”还是“之一”。这既是一个严肃的学术问题，背后也隐含着的商业利益之争。
PCSK9抑制能否撼动他汀的基石地位？
暂时不能。即便FOURIER研究得出阳性结论，在短期内也不会改变血脂异常防治的格局。在可预见的将来，他汀仍是血脂异常和ASCVD防治的首选药物。PCSK9抑制剂仍需继续积累临床研究证据，并且其昂贵的价格将成为限制其广泛应用的最大掣肘。
FOURIER研究的主要看点有哪些？
看LDL-C降幅
现有研究表明，PCSK9抑制剂降低LDL-C的幅度一般在50-60%之间。FOURIER研究中安慰剂组患者基线LDL-C水平为2.37mmol/L，若evolocumab能使LDL-C降低50%，研究结束时evolocumab组患者LDL-C应为1.1-1.2mmol/L左右。
看临床终点获益
据现有消息，本研究主要复合终点与关键性的二级终点（心血管死亡、非致死性心梗与非致死性卒中）均得出阳性结果。二级终点由三项硬终点所组成，因而其降低令人振奋。然而，主要终点与二级终点仅得到统计学显著性降低是不够的，更重要的看其降低幅度。按照CTT荟萃分析结论，推测本研究中终点事件降低幅度应该在20-25%之间。另一个重要看点是全因死亡率与心血管死亡率有无显著降低，毕竟这两项指标是最硬的终点。
看不良反应
PCSK9抑制剂对认知功能的影响是人们广泛关注的问题之一。消息称FOURIER试验的子研究EBBINGHAUS试验也达到了预设主要终点，即evolocumab治疗并不会对认知功能产生不利影响。此外，近期有荟萃分析显示此类药物可能增加白内障的发生率，FOURIER试验研究中关于白内障的数据也值得关注。多项研究显示他汀对于糖代谢具有不良影响，PCSK9抑制剂是否也具有同样作用，也是本研究的看点之一。
看NNT
无论哪项终点，仅仅达到统计学意义上的降低是不够的。如果NNT过大，该治疗措施的临床价值则随之下降。根据本研究设计以及前文推测的LDL-C的降幅，预测其主要复合终点降低的NNT可能在50-100之间。
看我的评论
只要时间允许，我会在该研究数据公布后的第一时间发表自己的看法。因水平所限，我不能保证自己的观点是绝对正确的，但我能保证这是客观的、纯学术性的，不会受到外界任何因素的影响。
郭艺芳，中国医师协会心血管内科医师分会常委（兼高血压工作委员会副主委）、中国医师协会高血压专业委员会常委、中华医学会老年医学分会委员、河北省医学会老年医学分会主委、河北省医师协会高血压分会主委。《中华内科杂志》、《中华老年医学杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华全科医师杂志》编委，《中华高血压杂志》与《中国心血管杂志》常务编委。
