目的
探讨老年急性肺栓塞(APE)患者的临床特点，探索红细胞分布宽度(RDW)对急性肺栓塞患者发生慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的预测价值。
方法
收集2009年1月至2013年12月以APE连续收治入滨州医学院附属医院的129例患者的病历资料，分析患者入院时的基本资料及血常规、血气分析、心脏超声等。同时对患者进行随访，详细记录患者随访期间的病情变化及相关辅助检查结果。
结果
老年APE患者的CTEPH发病率高于非老年患者，且老年患者静脉血栓栓塞(VTE)发生率明显高于非老年患者(P＝0.02)，老年APE患者入院时RDW平均值[(14.22±2.11)%]、肺动脉收缩压平均值[(54.82±21.77)mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa]均明显高于非老年患者[RDW(13.48±1.69)%，肺动脉收缩压(42.20±19.36)mmHg]，差异具有统计学意义。CTEPH患者入院时RDW平均值[(16.79±3.08)%]明显高于非CTEPH患者[(13.68±1.68)%]，差异有统计学意义(P＝0.016)。经多因素Logistic回归分析，RDW值升高是APE患者发生CTEPH的独立危险因素(OR＝1.535，95%CI：1.094～2.155，P＝0.013)。RDW值预测APE患者发生CTEPH的受试者工作特征曲线(ROC)下面积为0.856(95%CI＝0.706～0.987，P<0.001)，得出RDW截断点为14.85%，相对应的预测灵敏度为88.9%，特异度为87.5%。
结论
升高的RDW值可以在一定程度上预测APE后CTEPH的发病风险。
慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是肺高血压的类型之一，常继发于深静脉血栓形成及肺栓塞。CTEPH是急性肺栓塞(APE)患者少见的严重并发症之一。长期慢性肺动脉高压会导致右室壁张力增加、右室收缩及舒张末期容积增大，最终可致严重的右心功能衰竭。因此，发现与CTEPH相关的早期危险因素或影响因素对指导急性肺栓塞的治疗、预防并发症具有重要意义。
红细胞分布宽度(RDW)是由血液分析仪测量的反映周围红细胞体积异质性的参数。越来越多的研究发现RDW与心力衰竭及急性心肌梗死等心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等疾病的预后相关[1,2,3]，并且已有研究表明，RDW与急性肺栓塞早期病死率有关[4,5]，但目前国内尚无RDW与CTEPH的相关性研究。本研究回顾性分析了129例急性肺栓塞患者的病历资料同时对入选患者进行随访调查研究，旨在探索RDW对APE患者发生CTEPH的预测价值；本研究同时对老年与非老年APE患者的相关资料进行了对比，旨在探讨两组患者在发生CTEPH等方面是否存在差异。
对象和方法
一、对象
选取2009年1月至2013年12月连续收住我院确诊为急性肺栓塞的患者129例，其中男57例，女72例，年龄24～87岁，平均(60.0±12.9)岁，老年患者(≥60岁)73例，老年患者与中青年患者比例为1.3∶1.0。患者就诊的主要症状有呼吸困难(81.4%)、胸痛(10.9%)、咳嗽(26.9%)、晕厥(7.8%)、咯血(7.0%)。心电图出现窦性心动过速者43例(33.3%)，出现SⅠQⅢTⅢ者36例(27.9%)。既往静脉血栓栓塞(VTE)者22例、特发性肺动脉栓塞者(IPE)29例(21.7%)。肺栓塞诊断依照ESC指南，经肺动脉CT造影或肺动脉造影确诊[6]，排除标准：(1)贫血及近6个月内有输血史；(2)各种血液系统疾病；(3)严重肝功能不全；(4)严重肾功能不全及近期有血液透析史；(5)恶性肿瘤；(6)左心衰竭。CTEPH诊断标准如下，经过三个月有效抗凝治疗后仍有：(1)平均肺动脉压力(PAP)>25 mmHg(1mmHg＝0.133 Kpa)，肺毛细血管楔压≤5 mmHg；(2)至少有1次影像学检查(肺灌注扫描、多层螺旋CT肺血管造影或肺动脉造影)提示灌注缺损[7]。对高危且有明确危险因素的患者抗凝治疗一般为3～6个月，找不到危险因素或危险因素短期内难以去除者，抗凝时间相应延长。
二、方法
详细准确记录入选患者入院时的临床资料及相关辅助检查，包括一般资料、既往史、血常规、心脏超声、下肢血管超声、肺动脉CTA、血气分析、心电图、凝血分析等。以上所有资料均选取患者入院后最早且有效的检查结果。同时详细记录患者随访期间的病情变化及相关辅助检查结果。
本研究中所有研究对象均接受了系统的抗凝治疗，其中接受溶栓治疗的患者37例(26.4%)。随访采取电话随访、预约门诊复查，随访时间中位数为26个月(6～40个月)。随访期间，对有症状、怀疑为CTEPH的患者行超声心动图、肺动脉CT造影、肺通气/灌注显像等检查进一步确诊。
三、统计学方法
数据处理分析采用SPSS 19.0统计软件，连续变量做正态性检验，符合正态分布者以±s表示，非正态分布资料采用中位数及四分位数间距表示；计量资料的比较采用独立样本t检验，计数资料的比较采用Chi-Square检验；绘制依据RDW预测急性肺栓塞患者发生CTEPH的ROC曲线，计算出曲线下面积(AUC)，并找到RDW的临界值；采用Kaplan-Meier法进行CTEPH累计发病风险分析；单因素及多因素分析采用Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
结果
一、老年APE患者与非老年APE患者入院时临床资料的比较
129例发生APE患者中有老年患者73例(56.59%)。通过两组间比较发现，老年患者静脉血栓栓塞(VTE)发生率明显高于非老年患者(19例比3例，P＝0.020)。老年APE患者入院时RDW平均值、肺动脉收缩压均明显高于非老年患者，差异有统计学意义。见表1。
二、CTEPH与非CTEPH患者入院时临床资料的比较
截至随访结束，129例急性肺栓塞患者中有9例患有CTEPH，其中老年患者7例；特发性肺动脉栓塞共28例、其中老年15例。通过两组间比较发现，CTEPH患者入院时RDW平均值、右心室前后径、肺动脉收缩压均明显高于非CTEPH患者，差异有统计学意义。见表2。
三、急性肺栓塞后CTEPH的单因素及多因素logistic回归分析
将发生CTEPH与患者性别、年龄、既往病史、心率、收缩压、右心室前后径、RDW等做单因素分析，结果显示既往VTE病史、肺动脉收缩压、右心室前后径、RDW与APE患者CTEPH发病显著相关，见表3。以发生CTEPH为因变量，以上相关变量为自变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示RDW是急性肺栓塞患者发生CTEPH的独立危险因素(OR＝1.535，95%CI：1.094～2.155，P＝0.013)，见表4。
四、依据RDW值预测急性肺栓塞患者发生CTEPH的ROC曲线分析及Kaplan-Meier法分析
进一步采用ROC曲线对资料进行分析，RDW值预测急性肺栓塞患者发生CTEPH的受试者工作特征曲线曲线下面积AUC为0.856(95%CI：0.706～0.987，P<0.001，见图1)，得出RDW截断点为14.85%，相对应的预测灵敏度为88.9%，特异度为87.5%。取RDW＝14.85%为截断点，以研究对象发生CTEPH为终点事件，对入组患者进行Kaplan-Meier法分析，结果显示RDW值≥14.85%的急性肺栓塞患者CTEPH累计发生风险明显高于RDW值<14.85%的患者(P<0.001，见图2)。
图1 RDW值预测急性肺栓塞患者发生CTEPH的受试者工作特征曲线
图2 不同RDW水平急性肺栓塞患者的CTEPH累计发生风险曲线
讨论
APE是临床常见的心血管急症之一，我国有研究表明肺栓塞的患病率与患者年龄呈正相关[8]，与本研究结果基本一致，同时本研究发现老年APE患者VTE发生率明显高于非老年患者，且老年APE患者入院时、RDW平均值、肺动脉收缩压平均值均明显高于非老年患者，究其原因可能是由于老年人活动少、脏器功能减退、并发心脑血管疾病较多等。
CTEPH是导致严重肺动脉高压的主要原因之一。不经治疗的CTEPH患者预后较差，并且与诊断该病时的血流动力学严重程度有关，一般5年生存率不足50%[9]。CTEPH的流行及发病率尚不明确，本研究对129例APE患者进行了长期、系统随访，截至随访结束，129例急性肺栓塞患者中有9例患者出现CTEPH，发病率为6.29%，高于国外(1%～4%)研究结果，这可能与以下因素有关：(1)临床医师对CTEPH的危险因素认识不足，对急性肺栓塞的抗凝、溶栓等治疗措施不充分[10]。(2)根据研究需要，我们排除了可能影响RDW等指标水平的各种因素，如合并有严重贫血及近期输血病史、恶性肿瘤、左心衰竭等，这在一定程度上影响了本研究中CTEPH的发病率。此外，本研究中，老年CTEPH患者占了7例，发病率明显多于非老年患者，由于本研究的APE患者例数相对较少，老年与非老年APE患者在发生CTEPH方面否存在差异尚需大样本研究证实。尽管CTEPH仍被认为属于静脉血栓栓塞症，但静脉血栓栓塞的危险因素尚不完全明确。有研究表明大部分CTEPH患者既往有急性肺栓塞或者深静脉血栓形成病史[11]；欧洲一项关于CTEPH的大型随访调查研究结果显示，在所有677例CTEPH患者中，既往有急性肺栓塞占74.8%，既往有深静脉血栓形成者占56.1%[12]。此外，抗心磷脂抗体、恶性肿瘤、脾切除术、脑室-心房分流术治疗、炎症性肠病、慢性骨髓炎、慢性感染、甲状腺替代治疗等也是CTEPH重要的危险因素[13,14]。至于为什么部分急性肺栓塞患者会发展为CTEPH尚不明确，目前认为的可能机制是部分急性肺栓塞不能得到及时诊断、延误了规范治疗，导致持续的大血管阻塞、血栓不能完全溶解，从而使肺动脉血流动力学不能完全恢复；加之，肺动脉内皮功能障碍及不同程度的肺小动脉狭窄性血管重塑，共同导致了肺动脉高压的形成及逐步加重[15]。
根据是否发生CTEPH分为CTEPH组和非CTEPH组，两组间比较发现CTEPH组患者入院时RDW值明显高于非CTEPH组，说明升高的RDW值能在一定程度上提示APE患者发生CTEPH的发病隐患。本研究构建了单因素及多因素Logistic回归分析，结果发现RDW是CTEPH发生的独立危险因素。此外，本研究依据RDW值绘制了急性肺栓塞患者发生CTEPH的ROC曲线，RDW值预测CTEPH发生的曲线下面积为0.856，以14.85%为截点，相对应的预测灵敏度为88.9%，特异度为87.5%，说明RDW值预测急性肺栓塞患者发生CTEPH的ROC曲线具有较高的准确性，升高的RDW值可以提示急性肺栓塞后CTEPH的发病风险。
RDW是反映红细胞体积变化的指标，RDW升高表明红细胞的体积异质性增大。当无效性RBC产生增多、红细胞破坏过多时，RDW会明显升高。血管管腔内血栓长期持续存在是CTEPH的重要特征之一，红细胞是血栓的主要成分，而氧化应激、慢性炎症及神经内分泌系统激活等在血栓形成过程中均扮演了重要的角色。氧化应激、缺氧等可使局部红细胞破坏增加，进而刺激骨髓造血系统功能活跃；炎性细胞因子大量释放可能会抑制骨髓造血系统对促红细胞生成素的反应，阻止促红细胞生成素诱导红细胞成熟的作用；神经内分泌系统激活后，血管紧张素Ⅱ等缩血管物质分泌增加，可直接刺激红系祖细胞生成；且随病情进展患者可能会出现营养不良，导致隐匿性贫血，以上多种因素共同作用可导致体积大小不一的红细胞剧增、RDW明显升高[16]。近年来，越来越多的研究发现，RDW与多种心肺血管疾病的发生或预后密切相关。CHARM研究对2 679例心力衰竭患者的实验室检查进行了系统分析，结果发现RDW升高与心力衰竭发病率、病死率相关性最高，认为升高的RDW是心力衰竭预后最强的预测指标之一[2]。对于不伴症状性心力衰竭的急性心肌梗死患者，RDW水平是影响其预后的独立危险因素[3]。此外，目前已有多项研究证实，RDW水平与APE患者早期病死率明显相关。Pepke-Zaba等[12]对208例APE患者进行了院外随访研究，发现RDW升高与急性肺栓塞早期病死率显著相关，血清RDW水平是肺栓塞患者100 d内病死率的独立预测因子。国内也有研究发现随RDW水平升高，老年APE患者住院病死率、死亡和休克总发生率明显增加[4]。
综上所述，RDW检测简单易行，价格低廉，是临床上广泛检测的指标，可考虑用于对急、慢性心力衰竭患者心功能损害程度、死亡风险的初步评估；RDW值增高也是诱发急性心肌梗死、VTE、代谢综合征等多种疾病的独立危险因素[17]。综合国内外及本文研究发现，RDW升高不仅与急性肺栓塞早期死亡率密切相关，可反映急性肺栓塞的近期预后，而且对预测急性肺栓塞患者发生CTEPH具有一定的价值，一定程度上可作为肺栓塞长期预后的预测因素，有助于临床对急性肺栓塞危险分层，指导临床医师制定更加合理的治疗方案。
