倪俊 崔丽英 | 重视推广规范的卒中二级预防措施

缺血性脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率以及高复发率的特点，是脑卒中的主要亚型。世界范围内，卒中已经成为导致功能残障的最常见原因。全球疾病负担调查研究显示，脑卒中已经跃居中国人群死亡原因的第一位；世界各国都在努力降低卒中的发病率和复发率，但是，结果却各不相同。资料显示：近20年，高收入国家卒中发生率降低12%，而中低收入国家却升高12%。来自发达国家的大型临床试验荟萃分析显示卒中复发率呈逐年下降趋势；然而，最新研究数据显示中国缺血性脑卒中复发率高达17.7%。为什么会有这样的反差，值得深思。来自全球的系列研究及指南均认为：规范化脑卒中二级预防能够明显降低复发率，减轻致残，提高患者的生活质量。因此，提高脑卒中的二级预防水平具有重要临床意义。

现实问题

长期以来，围绕脑卒中二级预防有许多临床研究发表，这些研究从改变生活方式、抗血小板药物、稳定血压、降血脂、控制糖尿病等多个角度探索和验证了降低脑卒中复发率的有效措施。基于这些循证医学证据，很多国家颁布了卒中二级预防指南及规范，用于指导卒中二级预防工作，并随着临床研究数据的更新而不断进行指南完善修改。我国也先后颁布和更新了缺血性卒中二级预防指南。从总体原则看，我国指南与欧美国家指南几乎是相同的，但实际临床效果却有很大差距，原因何在？

我们面临的实际问题是，这些基于指南的卒中防治措施在临床实践中应用不当和不足，导致卒中发生率和复发率居高不下，该现象以发展中国家尤为突出。这些既定的指南常常难以从根本上改变各级医生和卒中患者的观念及实际用药依从性。因此，如何制定相应政策及规范来进一步提高二级预防质量具有迫切的现实意义。在全美开展的”跟着指南走”(get with the guideline，GWTG)卒中质量改进项目，5年来在全美790家中心进行研究，共入组30余万例卒中患者，结果显示该项目可以明显提高急性卒中患者基于指南的主要核心干预措施的依从性，可行性好。GWTG卒中项目提示：建立住院的急性卒中规范化诊疗流程是可行的。然而出院后卒中二级预防策略的长期依从性仍面临挑战，难以避免随着时间延长患者依从性逐渐下降。因此，制定一项长期的二级预防计划对于提高基于指南的干预措施的依从性，从而减少卒中复发、改善功能残疾具有重要的意义。

我国前期脑卒中登记研究表明：脑卒中二级预防药物治疗实际执行情况与指南推荐严重脱节，如早期CHINA－Quest研究显示：出院时，基于指南的抗血小板药物和他汀药物使用率分别为81%和31%，而12个月后随访时仅为66%和17%；另一项中国国家卒中登记(CNSR)研究发现：出院3个月后的缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作患者，仅63.6%持续服用所有出院时开具的二级预防药物。这些资料提示，基于指南的药物使用依从性出院后随时间呈明显下降的趋势。既往研究及《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》提示：影响二级预防药物依从性的原因很多，包括医生因素、患者因素以及医疗体制因素。上述因素使得基于指南的脑卒中二级预防手段不能很好地被应用于临床，这应该是导致我国缺血性脑卒中复发率、致残率居高不下的重要原因。因此，需要针对上述问题制定解决方案，并验证方案的有效性和效度，以最终实现包括三级医院到社区卫生中心的各级医疗机构分工协作的脑卒中二级预防管理模式，为政策的制定提供理论依据。

规范化脑卒中二级预防干预(SMART)项目

1SMART项目的可行性和效度

针对指南与临床实践严重脱节的现象，我国政府及有关部门资助组织开展了一系列科学研究，以期进一步提高卒中二级预防质量水平。在”十一五”国家科技支撑计划的支持下，北京协和医院神经科牵头制定了一套中国缺血性脑卒中二级预防标准化治疗策略(即SMART项目)，具体包括：依据现行指南的规范药物治疗、生活方式建议、患者健康宣传教育等一套标准化治疗流程，并在全国47家医院(按中心随机分为标准化治疗组和常规治疗组)验证其可行性和效度。最终共入组急性缺血性卒中患者3 821例，其中标准化治疗组1 795例，常规治疗组2 026例，观察卒中后1年二级预防药物使用依从性及卒中复发率。主要结果显示：与常规治疗组相比，执行标准化治疗流程在一定程度上提高了患者病后1年二级预防部分药物的应用比例，其中以他汀类药物使用率提高尤为明显(图1)。另外，标准化治疗还提高了各种危险因素达标率：血脂、血压、血糖达标率分别提高了26.7%、41.3%和25.0%。SMART研究验证了规范化二级预防治疗方案在中国是可行的，并且能够提高部分二级预防药物的依从性，为我国缺血性脑卒中的二级预防探索了新的路径。但是与此同时，我们发现：与常规治疗相比，规范化治疗并未减少病后1年的卒中复发事件，其原因可能与缺血性卒中的复发受多种因素影响有关，除了药物的使用率和危险因素达标率以外，尚与卒中的病因分型、发病机制等密切相关。尽管如此，二级预防药物依从性在降低卒中复发率中的重要性仍旧不可忽视。未来的工作重点应该放在对不同类型的缺血性脑卒中进行规范化治疗上，使卒中的预防更加有的放矢。

图1 “十一五”期间SMART组和常规治疗组病后1年基于指南的二级预防药物依从性比较

既往研究表明，低文化程度可能是影响卒中预后的因素之一，这一特点在发展中国家尤为显著。SMART研究亚组分析显示：基于指南的规范化治疗流程可以明显改善低文化程度对缺血性脑卒中功能预后的负面影响，提示应重视对低文化程度卒中患者的健康宣传教育，以提高规范化治疗的依从性，从而可以减少复发、降低致残率。在西方发达国家，文化程度早已不是卒中的主要影响因素。而在我国，低文化程度人群仍占有相当比例，因此关注这部分人群卒中的复发率对于提高全社会的卒中预防水平尤为关键。

长期以来中药在脑卒中急性期的使用缺乏规范，SMART研究的中药使用情况亚组分析表明：规范化治疗组急性卒中患者出院时服用中药的比例明显低于常规治疗组，且多数患者仅选用一种中药治疗；标准化治疗组与常规治疗组服用2种以上中药比例有明显差别。这提示：虽然标准化治疗组中药使用明显少于常规治疗组，但并未影响功能预后。

上述结果提示：这套”脑卒中二级预防标准化流程”适合我国国情，能够提高我国脑卒中二级预防水平，已经在参与的医疗机构产生了很好的社会效益和经济效益，具有在全国范围内包括基层医院进一步推广应用的价值。

但是，SMART研究对象主要为三级医院，而现实情况是：我国各级医院医疗资源极不均衡、医生水平参差不齐，二级以下医院是医疗体系的重要组成部分，而脑卒中具有高发病率和发病急的特征，且由于脑卒中在1周内复发最常见，我国脑血管病指南已经提出：脑卒中二级预防应从急性期开始，基层医院承担着脑卒中第一时间的重要诊治和预防任务。因此，将标准化诊疗流程向社区普及和推广具有重要意义。既定的适合三级医院的二级预防标准化流程是否适合在全国各级医院推广亟待进一步验证。

2SMART项目的推广应用研究

“十二五”期间，国家资助SMART项目组开展进一步工作，将这一标准化流程向基层医院辐射，在全国范围内推广，成功建立”大医院－基层医院－患者”的推广模式。对104家涵盖基层医院的推广应用研究的初步分析发现，应用标准化流程后，卒中后2年患者的抗血小板药使用率已经达到91%，他汀类药物使用率达到72.2%，降压药和降糖药的使用率也有提高。虽然抗凝药使用率仍仅为26.8%，但是仍高于近期发表的CNSR－Ⅱ横断面调查研究结果(出院时仅19.4%患者接受抗凝治疗)。同时我们对卒中后12个月危险因素达标情况进行分析，结果发现：空腹血糖达标率(67.9%)较糖化血红蛋白相对高(51.3%)，而血脂达标率在低危(86.0%)和中危(73.8%)患者中相对高，提示危险因素控制需要加强个体化管理。此外，我们分析了文化程度对药物依从性的影响，发现：就降糖药和降压药而言，高文化程度患者依从性明显高于低文化患者，可能与需要定期监测相应指标指导用药剂量有关；而对于抗血小板和他汀药物的使用率，文化程度影响相对小，可能与不需要随时监测有关。同时，我们发现：”十二五”期间规范化脑卒中二级预防流程深入基层医院后，卒中复发率显著下降(完成随访的人群中，非致死性缺血性脑卒中年复发率仅为4.8%)。上述结果提示：标准化流程在我国全国范围内的推广非常必要，但是任重道远，尤其应该加强向社区基层医院的推广，重视对中、低文化程度患者卒中预防的健康宣传教育及重视卒中高危患者的依从性和达标率，以全面降低卒中复发率、致残率。

综上，我国前期缺血性脑卒中登记研究及SMART项目10年历程表明：在中国各级医院推广规范的脑卒中二级预防方案是必要而且可行的，规范化流程使得二级预防药物的使用率显著提高，尤以抗血小板和他汀药物为著，危险因素达标率亦有一定程度的提高，卒中复发率显著下降。而且，SMART研究进一步提示：重视规范化流程向社区医院推广以及重视低文化程度卒中患者的健康宣传教育具有重要的临床意义。然而，值得注意的是，在中国，受文化程度、传统习惯等多因素影响，很多患者的自我监督及坚持随诊的意识不强，例如：很多患者只关心肢体功能恢复至病前水平，不重视二级预防带来的长期获益。因此，不坚持定期随诊可能是导致基于指南的治疗措施依从性下降和卒中复发率高的重要因素。而我国三级医院的资源有限，二级医院或社区医院承担着多数卒中患者定期随诊的重要任务。令人欣慰的是，”十一五”和”十二五”脑卒中规范化二级预防流程已然带来了深远影响，全国各级医院已经基本实现规范化脑卒中二级预防策略。我们10年的研究最终为规范化二级预防流程扩展到基层医院提供了重要依据。

前景和展望

医学的发展已经进入精准医疗时代，除了需要更多的循证医学证据更新指南、指导临床工作外，对卒中患者从病因到发病机制的个体化评估和针对性治疗迫在眉睫。需要强调的是，作为临床医生，我们既要遵循循证医学和指南，也要个体化评估和治疗，使卒中患者最大程度获益；真正在全国范围内实现缺血性卒中二级预防规范化流程，并落实到基层医院，才能进一步降低中国脑卒中的复发率、致残率。